La myopathie de Duchenne, une dystrophie musculaire héréditaire grave et progressive, est causée par des mutations du gène DMD entraînant la perte d’une protéine essentielle au fonctionnement du muscle, la dystrophine. Il n’existe pas actuellement de traitement efficace, mais des essais de thérapie génique utilisant des micro-dystrophines sont menés depuis plusieurs années. Cette stratégie, qui cible à la fois le muscle squelettique et le muscle cardiaque, est applicable à tous les patients atteints de DMD quelle que soit la mutation dont ils sont porteurs. L’une d’entre elles a récemment bénéficié d’une approbation accélérée conditionnelle de la FDA. Toutefois, des événements cardiaques indésirables survenus récemment chez des patients traités ont amené les scientifiques à pousser davantage les explorations pour comprendre ces effets secondaires.
Dans ce contexte, des chercheurs de l’Institut de Myologie* ont étudié l’effet à long terme de la stratégie de remplacement par la micro-dystrophine, en particulier sur le tissu cardiaque, dans un modèle sévère de DMD, les souris dKO (Dys-/-;Utr-/-) pré- et/ou post-traitées par des oligonucléotides anti-sens (PPMO)**.
Les résultats montrent que, après un an de traitement, la thérapie de remplacement par la micro-dystrophine a permis :
- le rétablissement d’une prise de poids normale,
- une amélioration remarquable de la survie des souris DMD,
- un maintien de la fonction cardiaque normale,
- une augmentation de l’épaisseur du septum,
- une hypertrophie des cardiomyocytes.
Le remodelage tissulaire observé au niveau du coeur correspond à une inflammation du muscle cardiaque, conséquence de la présence de cellules inflammatoires chez les souris dKO traitées par AAV-micro-dystrophine.
Afin de limiter la réponse inflammatoire, les chercheurs prévoient, dans de prochains travaux, d’établir plus finement la relation dose-réponse en modulant la quantité de micro-dystrophine injectée, de tester des modulateurs de la réponse Unfolded Protein Response qui est suractivée en présence de protéines mal conformées, et de définir la population inflammatoire impliquée dans l’inflammation cardiaque afin de la faire diminuer en la ciblant spécifiquement.
Ces recherches ouvrent donc à la fois de nouvelles perspectives de soin, grâce au suivi de l’inflammation cardiaque chez les patients, et thérapeutique, l’idée étant de proposer une thérapie génique utilisant la micro-dystrophine combinée avec une autre thérapie capable de contrecarrer l’inflammation cardiaque.
* Il s’agit de Anne Forand, Antoine Muchir et France Pietri-Rouxel appartenant à deux équipes du Centre de recherche en myologie : Maintien de la masse et de la fonction musculaires – optimisation des thérapies géniques basée sur l’AAV (MOOVE) dirigée par France Pietri-Rouxel et Voies de signalisation & muscles striés dirigée par Antoine Muchir.
