Une étude conduite par l’équipe de recherche MOOVE* dirigée par France Pietri-Rouxel, avec Sestina Falcone et Massiré Traoré, en collaboration avec plusieurs équipes de l’Institut de Myologie et de Sorbonne Université vient d’être publiée dans la revue Brain**. Elle porte sur les effets de l’administration chronique d’un facteur, le GDF5, sur la déficience neuromusculaire liée au vieillissement (sarcopénie) chez la souris.
La sarcopénie est une maladie liée à l’âge qui implique une perte excessive de la force, de la qualité et de la masse des muscles squelettiques, et entraîne une incapacité physique progressive. Aucun remède à cette évolution n’a jusque-là été développé. Il a par ailleurs été montré que le facteur de différenciation de la croissance 5 (GDF5) était un modulateur du maintien de la masse musculaire dans divers contextes.
La preuve de concept
Pour réaliser leur preuve de concept, les chercheurs de l’équipe de France Pietri-Rouxel, notamment Massiré Traoré et Sestina Falcone du Centre de Recherche en Myologie ont surexprimé le GDF5 par injection de vecteur AAV dans le muscle tibial antérieur (TA) de souris adultes âgées de 20 mois, puis ils ont effectué une analyse moléculaire et fonctionnelle du muscle squelettique.
Les résultats ont montré que la surexpression de GDF5 dans les muscles des souris âgées a favorisé une augmentation du poids musculaire associée à un pourcentage plus élevé de grosses fibres musculaires. Ce gain de masse musculaire était accompagné d’une amélioration de la connectivité neuromusculaire. De plus, la surexpression de GDF5 a préservé la morphologie de la jonction neuromusculaire, stimulé l’expression des gènes liés à la réinnervation, en particulier les marqueurs des cellules de Schwann. De plus, les auteurs ont montré que ces marqueurs sont altérés dans des biopsies musculaires (Vastus Lateralis) de personnes âgées (77-80 ans) comparées à celles des adultes jeunes (21-42 ans).
Le potentiel de l’utilisation du GDF5 chez l’homme a été démontrée en validant les principaux effets de la surexpression du GDF5 sur des myotubes immortalisés humains et des cellules de Schwann humaines.
Caractérisation des événements moléculaires induits par la surexpression du GDF5 au cours du vieillissement
Les auteurs ont ensuite effectué une analyse du profil d’expression des gènes dans des muscles jeunes, âgés surexprimant ou non le GDF5. Ils ont montré que ce facteur conduit à une signature transcriptomique « rajeunissante » dans muscles des souris âgées traitées. En effet, 42% des transcrits dérégulés par le vieillissement sont revenus à des niveaux d’expression jeunes après la surexpression du GDF5.
L’étude pré-clinique
Les auteurs ont réalisé une étude préclinique en soumettant des souris âgées à un traitement chronique, pendant 4 mois, avec la protéine GDF5 recombinante (rGDF5) en administration systémique, et évalué l’effet à long terme de ce traitement. Les résultats montrent une prévention de la fonte musculaire liée à l’âge, une amélioration de la fonction musculaire et de la connectivité neuromusculaire ainsi qu’un maintien de l’intégrité de la jonction neuromusculaire.
Dans l’ensemble, ces données fournissent une excellente base pour tester le potentiel thérapeutique du GDF5 au cours d’essais cliniques sur la sarcopénie et, potentiellement, dans certaines maladies neuromusculaires.
* Groupe de recherche MOOVE – Maintien et optimisation de la masse et de la fonction musculaires grâce aux thérapies géniques basées sur l’AAV, Centre de Recherche en Myologie, Sorbonne Université, Inserm U974.
