Fiorella Grandi a démarré en octobre 2022 un post-doctorat dans le groupe Épigénétique et Biothérapies du motoneurone (SLA & SMA) dirigé par Piera Smeriglio. Elle est lauréate de l’appel MSCA Postdoctoral Fellowships 2022 ((Marie Skłodowska-Curie Actions – Horizon Europe). Son projet* porte sur les mécanismes d’épigénétique** qui influencent l’efficacité de la thérapie génique. Entretien avec Fiorella Grandi et Piera Smeriglio.
Pouvez-vous décrire votre parcours ?
Fiorella Grandi : J’ai fait ma thèse aux États-Unis, à l’université de Stanford, sur le rôle de l’épigénétique dans la régulation du développement du tissu squelettique. Au cours de ces travaux, j’ai également identifié une nouvelle sous-population cellulaire qui joue un rôle d’amplificateur d’une pathologie squelettique, l’ostéoarthrite.
Ont suivi presque 2 années de post-doctorat au Gladstone Institutes, en Californie, où j’ai pu continuer à me former à plusieurs techniques de pointe (notamment la technique multiomique unicellulaire – single-cell multiomics), dans le laboratoire qui les a mises au point, afin d’approfondir l’étude de l’épigénétique : l’accessibilité de la chromatine et de quelle façon elle est modifiée pour permettre l’expression des gènes, au niveau d’une seule cellule.
Comme j’avais envie de travailler sur des maladies rares impliquant le système nerveux central, telles que les maladies du motoneurone, j’ai décidé de postuler dans le groupe dirigé par P. Smeriglio, au Centre de Recherche de l’Institut de Myologie, pour y décrypter la façon dont l’épigénome réagit à la thérapie génique (TG), en utilisant l’amyotrophie spinale (SMA) comme modèle de pathologie.
Comment s’inscrit votre recherche dans la thématique du groupe ?
FG : Je cherche à comprendre pourquoi une maladie comme la SMA qui est due à une mutation sur un gène, la même pour tous les malades, génère des phénotypes si différents (enfants, adultes, adolescents, etc…). Et à l’inverse, pourquoi dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), différentes mutations peuvent donner un phénotype unique. Cela ne dépend pas seulement de la génétique, l’idée est donc de déterminer le rôle de l’épigénétique dans cette variabilité.
Le projet financé par la bourse part de l’hypothèse que l’approche de TG que l’on choisit au laboratoire peut modifier l’épigénétique de la cellule transduite. Dans ce cas, comment la barrière que constitue l’épigénétique, qui est « au dessus » des gènes, est-elle modifiée pour permettre au gène d’être réparé ? Il s’agit de mieux comprendre ce qu’il se passe à ce niveau pour gagner en efficacité dans la TG.
Piera Smeriglio : C’est la première fois que que l’on s’intéresse à cette question. Pour moi, Fiorella apporte un regard singulier qui combine à la fois les connaissances sur la cellule et sur l’épigénétique, c’est sa force ! Lorsqu’on administre une TG qui doit agir sur des cellules différentes, on regarde la particularité épigénétique de chaque cellule. En effet, pour surmonter les limites que l’on rencontre aujourd’hui, il faut améliorer la thérapie pour viser des cellules spécifiques.
Que va vous apporter cette bourse MSCA-Horizon Europe ?
FG : Cette bourse apporte tout d’abord de la visibilité et de la renommée. Cela permet de bénéficier d’un vaste et riche environnement autour de chacun qui vient s’ajouter à l’environnement de son propre institut. Cela facilite également la transition entre le post-doctorat et la suite de la pratique « indépendante » pour le chercheur, grâce notamment aux formations et à l’accompagnement proposés pour devenir PI (Principal Investigator) dans des essais et travaux de recherche.
PS : D’après mon expérience***, cette bourse permet d’intégrer un réseau international fort et déjà bien développé qui donne accès à des experts, des technologies, des outils, des possibilités d’évolution de carrière… Chaque année, des conférences sont organisées pour réunir les nouveaux primés, toutes disciplines confondues.
Enfin, avoir été lauréat d’une bourse MSCA aide aussi pour obtenir d’autres bourses européennes pour des projets futurs.
* Projet : « Characterizing the chromatin landscape of Spinal Muscular Atrophy in response to AAV9 mediated gene therapy » (EpiAAVTherapy).
**L’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires.
*** Piera Smeriglio a obtenu une bourse MSCA-H2020 en 2020.
