La régénération musculaire affecte la transcription des vecteurs AAV

Dans le cadre des recherches sur les mécanismes moléculaires qui impactent l’expression des vecteurs AAV dans le muscle pathologique, le groupe de Sofia Benkhelifa-Ziyyat (cheffe de projet de recherche/AIM) et de Stéphanie Lorain (actuellement cheffe de projet/AFM) du Centre de recherche en myologie de l’institut ont évalué l’impact du processus de nécrose-régénération sur l’efficacité d’expression du vecteur AAV dans le muscle Duchenne.

Cette étude a été menée dans un modèle murin de myofibres régénérées par injection intramusculaire de cardiotoxine (CTX), un agent myonécrotique induisant la régénération musculaire, chez des souris sauvages ainsi que dans la souris mdx, un modèle murin de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Les auteurs ont montré que l’expression d’un gène rapporteur est drastiquement réduite au niveau transcriptionnelle et protéique dans les muscles régénérés par la CTX ainsi que dans les muscles de la souris mdx comparés aux muscles sauvages alors que les génomes viraux sont bien présents dans les noyaux des myofibres. Ce défaut d’expression est maintenu dans le temps puisqu’il est observé lorsque l’injection de l’AAV a lieu 10 mois après la régénération musculaire.

Ces résultats ont été reproduits avec des vecteurs AAV-U7ex23 codant pour le transgène thérapeutique U7 permettant le saut de l’exon 23 du gène de la dystrophine chez la souris mdx. Ce transgène présente le même défaut d’expression que le transgène rapporteur avec deux fois moins de saut d’exon dans les muscles régénérés des modèle murins CTX et mdx que dans les muscles des souris sauvages. 

Les résultats obtenus démontrent, pour la première fois, que le processus de nécrose-régénération musculaire participe à la faible efficacité d’expression des vecteurs AAV dans le muscle dystrophique, ce qui pourrait limiter leur efficacité thérapeutique. Afin d’améliorer l’utilisation clinique de ces vecteurs, des études en cours menées par le groupe de Sofia Benkhelifa-Ziyyat permettront d’établir comment les événements moléculaires affectant l’efficacité thérapeutique des vecteurs AAV peuvent être surmontés dans le muscle pathologique.

 

Mollard A, Peccate C, Forand A, Chassagne J, Julien L, Meunier P, Guesmia Z, Marais T, Bitoun M, Piétri-Rouxel F, Benkhelifa-Ziyyat S, Lorain S. Muscle regeneration affects Adeno Associated Virus 1 mediated transgene transcription. Sci Rep. 2022 Jun 11;12(1):9674. doi: 10.1038/s41598-022-13405-9. PMID: 35690627; PMCID: PMC9188557.