Les mutations faux sens représentent 30 à 40% des anomalies responsables d’une dysferlinopathie. Elles donnent lieu à des dysferlines anormales, mal repliées et instables, pouvant se traduire par une absence de dysferline à la membrane plasmique en immunocytochimie.
Une équipe internationale a mis au point une technique basée sur la cytométrie de flux permettant de mesurer la quantité de dysferline localisée à la membrane des cellules et évalué les effets du phénylbutyrate sur cette localisation.
- Sur 113 mutations faux-sens identifiées chez des personnes présentant un tableau de dysferlinopathie référencées dans le Registre de la Jain Foundation, 64 aboutissaient à une quantité de dysferline localisée à la membrane cellulaire inférieure à 25% du taux normal.
- Les cellules présentant ces 64 mutations faux-sens ont été traitées par de l’acide 4-phénylbutyrique (4-BPA) proposée comme molécule chaperone dans les maladies impliquant des protéines mal repliées. Pour 25 de ces mutations, cela a permis d’augmenter :
- la production de dysferline à plus de 25 % de la normale ;
- et, dans certains cas, la quantité de dysferline localisée à la membrane, sans que cela n’atteigne les niveaux d’une dysferline normale.
- L’administration de 4-PBA pendant 48 heures à des souris modèle de la mutation faux-sens humaine DYSFL1341P restaure :
- partiellement la localisation de la dysferline à la membrane et permet de retrouver une activité de réparation membranaire normale.
Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du 4-PBA sur des modèles animaux d’autres mutations de la dysferline humaine, ainsi que sur des cellules de personnes atteintes de dysferline.
Voir aussi « Dysferlinopathies : sur la piste du phénylbutyrate »
