Elena Gargaun, MD, PhD en biologie cellulaire et moléculaire, a travaillé au sein de l’équipe Thérapie génique pour la DMD & physiopathologie du muscle squelettique à l’nstitut de Myologie pour son sujet de thèse « Caractérisation génotypique et phénotypique des patients Becker avec délétion des exons 45 à 55 », sous la direction de France Piétri-Rouxel. Ses travaux, réalisés en collaboration avec d’autres équipes scientifiques et cliniques et centres de références des maladies neuromusculaires en France* viennent d’être publiés dans la revue Biomedicines.
La dystrophie musculaire de Duchenne et Becker (DMD et BMD) sont des myopathies liées à l’X caractérisées par une dystrophie musculaire progressive avec ou sans cardiomyopathie dilatée. Les patients DMD n’expriment pas la protéine dystrophine et ont une atteinte sévère alors que les patients BMD expriment une protéine dystrophine plus courte mais fonctionnelle avec un phénotype modéré. Comme décrit dans la littérature, 63% des patients DMD sont éligibles à une thérapie de saut d’exons multiples, devenant ainsi des patients BMD avec délétion des exons 45 à 55 (BMDdel45-55). La caractérisation d’une population de patients BMDdel45-55 est de ce fait d’un intérêt majeur pour les approches thérapeutiques.
Notre étude s’est intéressée à de nouveaux acteurs de régulation de la myogénèse comme les ARN non codants longs (lncRNA). Plusieurs lncRNA ont été décrits localisés dans les introns 44 et 56 du gène codant la dystrophine, introns qui sont modifiés chez les patients BMDdel45-55.
Nous avons étudié une population de 54 patients BMDdel45-55. L’objectif était d’évaluer la variabilité du phénotype chez ces patients en effectuant une caractérisation clinique détaillée, en évaluant une analyse de séquençage du génome entier (WGS) et en examinant les séquences de lncRNA modifiés chez ces patients. Nous avons établi le profil de la présence de lncRNA chez 38/54 patients au niveau génomique et le profil d’expression de ces lncRNA chez des témoins sains et des myoblastes immortalisés de patients DMD. Nous avons identifié que l’un des lncRNA , lncRNA44s2, agit comme un accélérateur possible de la différenciation. Fait intéressant, nous avons montré que l’expression d’un autre lncRNA, lncRNA44s, était associée à un phénotype clinique favorable.
Ces résultats suggèrent que ces deux lncRNAs pourraient être impliqués, respectivement, dans le processus de différenciation musculaire et devenir un biomarqueur potentiel de progression de la maladie.
Enfin, sur la base de ces résultats, nous suggérons que les nouvelles approches thérapeutiques pour les patients DMD notamment de délétion des exons 45 à 55 par stratégie CRISPR-Cas9 tiennent compte des séquences des lncRNA présentes dans les introns bordant cette délétion afin d’optimiser les bénéfices thérapeutiques.
*Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires AOC, Service de Neuropédiatrie, CHU Bordeaux, 33000 Bordeaux, France ; Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires AOC, CHU Angers, 49933 Angers, France ; Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires Nord/Est/Ile de France, Service de Médecine Physique et de Réadaptation, CHRU de Lille, 59000 Lille, France ; CEA, Centre National de Recherche en Génomique Humaine, Université Paris-Saclay, 91057 Evry, France ; INSERM, Marseille Medical Genetics, Aix Marseille University, 13005 Marseille, France ; Département de Génétique Médicale, APHM, Hôpital d’Enfants de la Timone, 13005 Marseille, France ; Laboratoire d’Optiques et Biosciences (LOB), CNRS, INSERM, École polytechnique, Institut Polytechnique de Paris, 91120 Palaiseau, France ; IRIS, Institut de Recherches Internationales Servier, 92150 Suresnes, France ; AP-HP, Laboratoire de génétique et biologie moléculaires, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, 75014 Paris, France
