Le golodirsen (Vyondys 53® – SRP-4053) oligonucléotide antisens (Sarepta Therapeutics) qui vise le saut de l’exon 53 du gène de la dystrophine (DMD) est autorisé aux Etats-Unis dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) depuis février 2020.
De nouvelles données de l’essai de phase I/II du golodirsen (terminé depuis 2019) viennent d’être publiées dans la revue Acta Neuropathologica Communication.
Cet essai international a concerné 25 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 15 ans, traités pendant plus de 2 ans et demi avec le golodirsen, à raison d’une injection par semaine.
Les derniers résultats parus portent sur l’analyse par immunofluorescence de plusieurs protéines musculaires, à partir de biopsies musculaires des 25 participants à l’essai, à 48 semaines de traitement, dans le but de faire le lien avec l’activité de la dystrophine produite par saut d’exon.
Ont été analysées :
- les α-sarcoglycane et β-dystroglycane (et la laminine α2) ;
- des formes de myosine immature (fœtale et développementale – myosine f/d).
Une augmentation du β-dystroglycane là où la dystrophine est présente
L’analyse des biopsies par immunofluorescence ne montre pas de changement significatif du taux de protéines associées à la dystrophine : l’α-sarcoglycane et le β-dystroglycane étaient déjà présents avant le traitement. Une analyse plus fine des zones du sarcolemme montre cependant que là où la dystrophine est présente, le β-dystroglycane est augmenté de manière significative, contrairement aux régions membranaires où elle est absente.
La dégénérescence diminue dans les muscles de certains patients
Sur l’ensemble des participants le taux moyen de myosine f/d visualisé en fluorescence après 48 semaines de traitement avec le golodirsen ne change pas de manière significative.
Mais la variation du taux de myosine f/d est très divergente d’un participant à l’autre : il diminue de 7,1 % en moyenne chez la moitié d’entre eux (12/24), augmente de 4,3 % en moyenne chez un tiers d’entre eux (8/24) et reste stable pour 4 d’entre eux.
Les auteurs ont montré que chez la majorité des patients ayant un taux de dystrophine élevé (mesuré par immunofluorescence), le taux de myosine f/d était plus faible, indiquant une certaine fonctionnalité de la dystrophine synthétisée par saut d’exon.
Ces résultats indiqueraient que la dystrophine nouvellement produite serait fonctionnelle dans les cellules musculaires où elle est présente. Des études supplémentaires restent nécessaires pour confirmer ces données sur le long terme et en évaluer l’impact fonctionnel.
