Titinopathies : la confrontation des données cliniques et génétiques permet de rendre des diagnostics de certitude plus facilement

La titine est une protéine musculaire qui tire son nom de sa taille « titanesque ». Codée par le gène TTN, elle constitue l’armature essentielle de l’appareil contractile de la fibre musculaire et interagit avec de nombreuses autres protéines de ce compartiment cellulaire. Ce n’est que relativement récemment que des pathologies neuromusculaires, autrement dit les titinopathies, ont été associées à des anomalies du gène TTN. Ce gène de très grande taille était en effet peu accessible au diagnostic moléculaire jusqu’à l’avènement du séquençage à haut débit (NGS pour next-generation sequencing). Les titinopathies sont associées à une grande diversité de tableaux cliniques, allant de formes congénitales à des formes à révélation plus tardive.  

Dans un article publié en septembre 2020, des cliniciens et des généticiens appartenant au consortium national « Titine » illustrent les difficultés d’interprétation des variants de séquence du gène TTN à partir de quatre cas de myopathie congénitale non étiquetée. L’absence d’anticorps utilisables en routine sur des coupes musculaires et la grande variabilité des phénotypes sont des freins majeurs à un diagnostic de certitude. C’est dire l’importance des tests fonctionnels (comme le Western-blot, réservé pour les cas les plus complexes) et de l’étude in silico des variants à partir des bases de données existantes, le tout associé à une analyse approfondie du phénotype. Les corrélations entre tous ces éléments, associées à des discussions entre experts, permettent le plus souvent de lever le doute.

 

The importance of an integrated genotype-phenotype strategy to unravel the molecular bases of titinopathies. A Perrin, R Juntas Morales, F Rivier et al. Neuromuscul Disord. 2020 Sep 28;S0960-8966(20)30620-9. Online ahead of print.