La maladie de Charcot-Marie-Tooth 2A (CMT2A) est la forme la plus fréquente de CMT axonales. Elle est due à des anomalies de la mitofusine 2, codée par le gène MFN2. La mitofusine 2 est une protéine de la membrane externe des mitochondries qui intervient dans plusieurs mécanismes mitochondriaux, dont leur transport le long des microtubules de l’axone.
Dans la CMT2A, les mitochondries ont non seulement une morphologie altérée, mais leur mobilité est diminuée. Ces anomalies mitochondriales affectent le fonctionnement de l’axone et entraine à terme une atteinte distale sensitive et motrice, ainsi que des douleurs neuropathiques.
Des chercheurs américains ont étudiés les effets du SW-100, un inhibiteur sélectif de l’histone désacétylase HDAC6, dans des souris atteintes de CMT 2A :
- en l’absence de traitement, les microtubules distaux des nerfs sciatiques et ceux des nerfs optiques sont moins acétylés, ce qui en diminue la stabilité ;
- le traitement avec le SW-100 limite l’atteinte motrice et sensitive des souris traitées, que le traitement soit commencé avant l’apparition des premiers symptômes ou alors que les atteintes sont déjà installées ;
- le SW-100 augmente l’acétylation des microtubules des axones de ces nerfs, ce qui favorise le transport axonal ;
- l’inactivation génétique de l’histone désacétylase HDAC6 a les mêmes effets bénéfiques sur les capacités motrices et sur les douleurs neuropathiques que le traitement avec le SW-100, confirmant que l’action de SW-100 passe bien par l’inhibition d’HDAC6.
À noter que des travaux antérieurs ont montré la capacité des inhibiteurs de l’histone désacétylase HDAC6 à améliorer les capacités motrices de souris atteintes de CMT 2D et CMT 2F.
