D’origine génétique, les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) entrainent une fatigabilité musculaire liée à des altérations du fonctionnement de la jonction neuromusculaire. Leur traitement actuel repose sur des médicaments différents selon le type de SMC.
La pyridostigmine (Mestinon®) est un inhibiteur de la cholinestérase indiqué, notamment, dans la forme la plus fréquente de SMC : le déficit en récepteurs de l’acétylcholine (RAch).
Cependant, chez certains patients, l’efficacité de la pyridostigmine décroit à long terme. L’ajout de salbutamol peut alors s’avérer bénéfique, ce qu’a confirmé récemment une étude menée au Royaume-Uni. Elle a inclus 11 patients atteints d’un déficit en RAch liée à une mutation du gène CHRNE, suivis durant 4 ans. Leur score QMG (Quantified Myasthenia Gravis) s’est effectivement amélioré de façon durable sous traitement combiné pyridostigmine – salbutamol.
La jonction neuromusculaire fonctionne mieux et se modifie
Pour mieux comprendre les mécanismes d’action du salbutamol, incomplètement élucidés à ce jour, la même équipe a conduit en parallèle une étude dans un modèle murin de SMC avec déficit en RAch. Ses résultats, publiées en octobre 2019, montrent que l’ajout de salbutamol à la pyridostigmine :
- contrecarre de façon significative le déclin progressif de l’efficacité de la pyridostigmine sur la fatigabilité musculaire, lequel déclin survient après une amélioration initiale ;
- améliore la transmission neuromusculaire avec une réduction du décrément du potentiel d’action musculaire composite après stimulations nerveuses répétées ;
- augmente l’aire postsynaptique, alors que la pyridostigmine seule la réduit et que le salbutamol seul n’a pas d’effet sur ce paramètre ;
- restaure le folfing index (soit la taille de l’aire postsynaptique divisée par celle de l’aire présynaptique), ce qui traduit une augmentation des replis postsynaptiques formés par le sarcolemme de la fibre musculaire, en particulier dans les muscles à contraction rapide ; a contrario, la pyridostigmine administrée de façon prolongée réduit la valeur de cet index, et le salbutamol seul ne la modifie pas.
Les auteurs en concluent que le salbutamol améliore la structure même de la jonction neuromusculaire, s’opposant ainsi aux effets délétères à long terme de la pyridostigmine sur le versant jonctionnel postsynaptique.
Ce résultat pourrait avoir des implications thérapeutiques pour les SMC, mais aussi pour la myasthénie auto-immune où les anticholinestérasiques constituent un standard de traitement.
En avril 2019, un essai clinique de phase II/III contre placebo, randomisé, en double aveugle, a d’ailleurs débuté au Danemark afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’un traitement adjuvant par salbutamol chez 50 adultes atteints de myasthénie généralisée.
