La maladie de Pompe (PD) est causée par un déficit d’α-glucosidase (GAA, une enzyme lysosomale acide), entraînant une accumulation de glycogène pathologique systémique. La PD peut présenter des manifestations au niveau du muscle cardiaque, des muscles squelettiques et du système nerveux central, offrant un continuum de phénotypes entre deux formes principales: la PD infantile classique (IOPD) et la PD tardive (LOPD). L’IOPD est due à un déficit sévère en GAA et le nouveau-né présente à la naissance une hypertrophie cardiaque, une hypotonie musculaire et une déficience respiratoire grave, entraînant son décès prématuré si la maladie n’est pas traitée. La LOPD se caractérise par des niveaux d’activité résiduelle de la GAA allant jusqu’à environ 20% de la normale et se présente à la fois chez les enfants et les adultes présentant une sévérité variable de la faiblesse musculaire et du déficit moteur et respiratoire.
Le traitement enzymatique substitutif (ERT), basé sur des perfusions intraveineuses (iv) répétées de GAA humaine recombinante (rhGAA), représente le seul traitement disponible pour la PD. Plus de 10 ans après son lancement, il est devenu évident que l’ERT peut prolonger la durée de vie des nouveaux-nés atteints d’OIDP et stabiliser la progression de la maladie dans patients LOPD ; cependant, cela ne représente pas un remède contre la PD. L’absorption limitée de l’enzyme dans les principaux tissus affectés et la forte immunogénicité de la rhGAA sont parmi les obstacles qui limitent l’efficacité de la ERT. Le transfert de gène GAA avec des vecteurs viraux adéno-associés (AAV) s’est avéré réduire le stockage du glycogène et améliorer le phénotype PD dans des études précliniques utilisant différentes approches.
Les auteurs présentent ici un aperçu des différentes approches de thérapie génique pour la PD, en se concentrant sur le transfert de gènes in vivo avec des vecteurs AAV et en discutant des opportunités et des défis potentiels liés au développement de thérapies géniques sûres et efficaces pour la maladie. D’après les données émergentes d’innocuité et d’efficacité issues d’essais cliniques portant sur d’autres déficits en protéines, la thérapie génique in vivo avec des vecteurs AAV semble offrir le potentiel de fournir une source d’enzyme GAA stable sur le plan thérapeutique, ce qui pourrait être très bénéfique pour la PD.
