La myopathie GNE, ou myopathie distale de Nonaka ou encore myopathie héréditaire à inclusions de type 2 (IBM2) se caractérise par une faiblesse musculaire qui prédomine aux extrémités et épargne le quadriceps. Son extrême rareté (1 cas pour 100 000) complique la mise en place d’essais cliniques.
Une absence d’efficacité, mais…
En 2015, un essai de phase III randomisé en double aveugle contre placebo a néanmoins pu être initié, notamment en France. Son objectif était d’évaluer l’efficacité, contre placebo, de l’acide sialique à libération prolongée. La myopathie GNE est en effet due à des mutations d’un gène GNE, qui code une enzyme impliquée dans la synthèse de l’acide sialique (ou N-acétylneuraminique) et elle se caractérise par une réduction de 30 à 60% du taux de ce composé dans les muscles atteints. Alors qu’un essai de phase II de supplémentation avait eu des résultats intéressants sur la force musculaire, l’essai de phase III n’a pas confirmé ce bénéfice. En dépit d’une augmentation du taux plasmatique d’acide sialique, aucune différence significative sur la force musculaire n’a été constatée entre le groupe traité et le groupe sous placebo, des résultats négatifs annoncés dès 2017 et finalement publiés en avril 2019.
Les auteurs avancent plusieurs hypothèses pour expliquer cet échec : une concentration en acide sialique insuffisante dans les muscles, des altérations du fonctionnement cellulaire, une physiopathologie sous-jacente plus complexe que le simple déficit en acide sialique… Ils insistent néanmoins sur l’utilité de ce premier essai clinique de phase III dans la myopathie GNE, qui a permis notamment de valider une échelle d’évaluation spécifique de la maladie (GNEM-FAS).
La voie du ManNAc
Les auteurs rappellent également que la voie de synthèse de l’acide sialique reste malgré tout prometteuse. Ainsi, un essai clinique de phase II mené chez 12 patients atteints de myopathie GNE, a exploré la tolérance, la pharmacocinétique et les effets biochimique d’un apport par voie orale pendant deux ans et demi d’un précurseur de l’acide sialique, la N-Acetyl-D-mannosamine ou ManNAc. Présentés lors du congrès de l’Association américaine de neurologie en mai 2019, les résultats de cet essai montrent une augmentation soutenue des niveaux d’acide sialique dans le sang, mais aussi dans les muscles.
