Le criblage de molécules à base de cellules souches pluripotentes pointe les glycosides cardiaques comme possibles modulateurs de la DM1

Il n’existe actuellement aucun traitement pour la dystrophie myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert), la plus fréquente des myopathies d’origine génétique. Cette maladie neuromusculaire progressive est provoquée par des ARN mutés porteurs de répétitions exagérées de triplets CUG qui s’accumulent dans le noyau. Ces ARN toxiques forment des agrégats et modifient l’activité des facteurs d’épissage d’ARN, ce qui entraîne une mauvaise régulation de l’épissage.

En combinant des cellules souches pluripotentes humaines mutées et un criblage de molécules phénotypiques, Les chercheurs ont démontré que les glycosides cardiaques agissent en tant que modulateurs à la fois en amont pour l’accumulation des ARNm de DMPK dans le noyau et pour plusieurs autres défauts d’épissage alternatifs d’ARNm. Ceux-ci se sont cependant produits à différentes concentrations. Des effets biologiques similaires ont été enregistrés sur un modèle de souris DM1. Au niveau mécanistique, les auteurs démontré que cet effet était dépendant du calcium et qu’il était synergique avec l’inhibition de la voie ERK.

Ces résultats soulignent encore la valeur des tests basés sur les cellules souches pour la découverte de molécules dans les maladies monogéniques.

 

Pluripotent Stem Cell-Based Drug Screening Reveals Cardiac Glycosides as Modulators of Myotonic Dystrophy Type 1. Maury Y, Poydenot P, Brinon B, Lesueur L, Gide J, Roquevière S, Côme J, Polvèche H, Auboeuf D, Alexandre Denis J, Pietu G, Furling D, Lechuga M, Baghdoyan S, Peschanski M, Martinat C. iScience. 2019 Jan 25;11:258-271. doi: 10.1016/j.isci.2018.12.019. Epub 2018 Dec 27.