Le modificateur d’épissage oral RG7800 augmente l’expression du mRNA de SMN2 et la survie de la protéine SMN

L’amyotrophie spinale (SMA) est due à des anomalies du gène SMN1, responsable de la synthèse de la protéine de survie du motoneurone (SMN). SMN permet de maintenir l’intégrité et le fonctionnement normal des motoneurones. Le gène SMN2, quasiment identique au gène SMN1, produit une protéine SMN en grande partie non-fonctionnelle, qui ne permet pas de compenser la perte de fonction de SMN1.
Développé par le laboratoire Roche, RG7800 (ou RO6885247) est un modificateur d’épissage sélectif du gène SMN2, administré par voie orale, afin de produire une protéine SMN entière et fonctionnelle.

Les résultats de deux essais cliniques de phase I ont été publiés en décembre 2018 :

  • Le premier essai clinique, portant sur des volontaires sains (n=48) âgés de 23 à 45 ans, s’est déroulé de janvier à mars 2014. Cette étude randomisée contrôlée versus placebo, montre une bonne tolérance suite à l’administration d’une dose unique ascendante de RG7800 (de 0.5mg à 90mg), avec une période de suivi de trois semaines
  • Le second essai clinique, conduit de novembre 2014 à janvier 2015, inclut 39 patients adultes et adolescents atteints de SMA (âgés de 13 à 53 ans). Il s’agit de la première étude multicentrique contrôlée versus placebo, montrant non seulement que la prise orale de 10 mg de RG7800 une fois par jour pendant 12 semaines est bien tolérée ; mais aussi que le taux sanguin de protéine SMN est augmenté jusqu’à deux fois plus.

Suite à des études de toxicologie défavorables à long terme, qui se poursuivaient chez l’animal en parallèle des essais, le développement du RG7800 a été suspendu par le laboratoire Roche.

Un modificateur amélioré de l’épissage du gène SMN2, le risdiplam (RG7916; RO7034067), est en cours de développement par le laboratoire Roche en collaboration avec Genentech. Il est actuellement en évaluation dans trois essais cliniques de phase II: Firefish, Jewelfish et Sunfish.

 

The oral splicing modifier RG7800 increases full length survival of motor neuron 2 mRNA and survival of motor neuron protein: Results from trials in healthy adults and patients with spinal muscular atrophy. Kletzl H, Marquet A, Günther A, Tang W, Heuberger J, Groeneveld GJ, Birkhoff W, Mercuri E, Lochmüller H, Wood C, Fischer D, Gerlach I, Heinig K, Bugawan T, Dziadek S, Kinch R, Czech C, Khwaja O. Neuromuscul Disord. 2018 Oct 30. pii: S0960-8966(18)30539-X. doi: 10.1016/j.nmd.2018.10.001. [Epub ahead of print]