Les avancées rapides dans l’extinction allèle-spécifique (allele-specific silencing) par interférence ARN en ont fait une stratégie de choix pour guérir les maladies héréditaires dominantes en ciblant les allèles mutants.
Ici, les auteurs ont utilisé cette stratégie pour la myopathie centronucléaire autosomique dominante (AD-CNM), un trouble neuromusculaire rare sans traitement disponible en raison de mutations hétérozygotes dans le gène DNM2 codant pour la Dynamin 2. Des séquences d’ARNsi spécifiques à l’allèle ont été développées afin de partiellement supprimer l’ARNm de DNM2 humain et murin abritant la mutation p.R465W sans affecter l’allèle de type sauvage.
La restauration fonctionnelle a été réalisée dans le muscle à partir d’un modèle de souris knock-in et dans les fibroblastes issus de patients, tous deux exprimant la mutation la plus fréquemment rencontrée chez les patients. Cette étude établit la preuve de concept de l’extinction allèle-spécifique pour corriger la mutation DNM2 la plus fréquente responsable de l’AD-CNM. C’est aussi la première preuve de sauvetage fonctionnel obtenu à la fois dans les cellules humaines CNM et dans le modèle murin.
