DM1 : implication du transporteur du glutamate GLT1

La sous-expression du transporteur glial du glutamate dans le système nerveux central est impliquée dans l’atteinte cérébrale dans la DM1.

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type (DM1) est due à une anomalie du gène DMPK ; les ARN DMPK mutés qui en sont issus s’accumulent dans le noyau où ils forment des agrégats nucléaires. Ils entrainent notamment la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). Cette inactivation de MBNL1 provoque des anomalies de maturation d’autres gènes.
La DM1 est une maladie multisystémique dont l’atteinte cérébrale est encore mal comprise.

Une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, s’est intéressée aux mécanismes moléculaires impliqués dans le système nerveux central (SNC) d’une souris modèle de DM1 et dans des cellules nerveuses cérébrales de patients atteints de DM1. Elle a mis en évidence une sous-expression du transporteur du glutamate GLT1 – un transporteur situé dans la membrane des cellules gliales – qui s’expliquerait par l’inactivation de MBNL1.

Les cellules gliales (comme les astrocytes) interviennent notamment dans la régulation de la neurotransmission. Lors de la transmission synaptique, le neurone pré-synaptique libère dans la fente synaptique le glutamate qui va aller se fixer sur le récepteur du glutamate présent à la membrane du neurone post-synaptique. Les cellules gliales re-capturent alors ce qui reste de glutamate présent dans la fente synaptique grâce au transporteur de glutamate glial GLT1.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans la DM1, la sous-expression du transporteur du glutamate GLT1 entraine une diminution de la re-capture du glutamate. Cet excès de glutamate dans la fente synaptique est toxique pour les neurones. Chez la souris modèle de DM1, cela entraine une mauvaise coordination motrice.
Un traitement par ceftriaxone, un antibiotique qui active l’expression des transporteurs GLT1, supprime la neurotoxicité et restaure la coordination motrice des souris.

 

Downregulation of the Glial GLT1 Glutamate Transporter and Purkinje Cell Dysfunction in a Mouse Model of Myotonic Dystrophy.Sicot G, Servais L, Dinca DM, Leroy A, Prigogine C, Medja F, Braz SO, Huguet-Lachon A, Chhuon C, Nicole A, Gueriba N, Oliveira R, Dan B, Furling D, Swanson MS, Guerrera IC, Cheron G, Gourdon G, Gomes-Pereira M.Cell Rep., 2017 (Juin).