Preuve de concept de la faisabilité d’une modification du génome pour améliorer le phénotype de cellules souches atteintes de DM1.
La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est liée à une répétition exagérée de triplet CTG dans le gène DMPK. Habituellement, le gène DMPK comprend entre 5 et 37 répétitions CTG. Dans la maladie de Steinert, le nombre de ces répétitions CTG augmente allant de 50 jusqu’à plusieurs milliers de triplets. Les ARN DMPK mutés s’accumulent dans le noyau où ils forment des agrégats nucléaires. Ils entrainent notamment la séquestration de protéine de liaison à l’ARN, comme MBNL1 et MBNL2.
Une équipe américaine a utilisé une approche consistant à modifier le génome en amont des répétitions CTG pour empêcher leur surproduction. L’introduction d’une séquence dans l’intron 9 du gène DMPK muté de cellules souches dérivées de cellules souches pluripotentes induites de personnes atteintes de DM1 a entrainé la disparition complète des agrégats toxiques d’ARN et l’expression normale de MBNL1 et MBNL2. Le phénotype de ces cellules souches de personnes atteintes de DM1 est alors amélioré.
Ces résultats publiés en février 2015 apportent la preuve de concept de la faisabilité de la modification du génome pour développer des cellules souches modifiées qui pourront être utilisées dans la thérapie cellulaire de la DM1.
Genome Modification Leads to Phenotype Reversal in Human Myotonic Dystrophy type 1 iPS-cell Derived Neural Stem Cells.
Xia G, Gao Y, Jin S, Subramony S, Terada N, Ranum LP, Swanson MS, Ashizawa T.
Stem Cells. 2015 (Fév). Doi : 10.1002/stem.1970. [Epub ahead of print]
