Mise en évidence de l’efficacité d’oligonucléotides antisens tricyclo-ADN sur les fonctions musculaire, cardiaque et respiratoire de 2 souris modèles de DMD.
Les oligonucléotides antisens tricyclo-ADN
La myopathie de Duchenne (DMD) est due à des anomalies génétiques dans le gène codant la dystrophine. Une approche thérapeutique consiste à utiliser des oligonucléotides antisens pour supprimer, par saut d’exons, la partie du gène portant la mutation et restaurer l’expression de la dystrophine. Plusieurs études précliniques et cliniques ont mis en évidence l’efficacité de l’injection des oligonuclotides à restaurer la dystrophine. Mais une grande partie des oligonucléotides injectés par voie systémique n’aboutissent pas au muscle et sont éliminés par le foie et les reins.
Les oligonucléotides antisens tricyclo-ADN sont des oligonucléotides modifiés dans le but d’améliorer leur affinité avec l’ARN, leur résistance aux enzymes nucléaires et leur distribution dans l’organisme.
Une amélioration fonctionnelle de souris modèles de DMD
L’équipe de Luis Garcia (Paris) a étudié le saut d’exons de la dystrophine par des tricyclo-ADN dans deux souris modèles, la souris mdx et le modèle plus sévère des souris sans dystrophine ni utrophine. Les résultats publiés en février 2015 ont montré qu’après 12 semaines de traitements, l’injection systémique de tricyclo-ADN a entrainé une restauration de la dystrophine aussi bien dans les muscles que dans le cœur et (dans une moindre mesure) dans le cerveau des souris modèles. Cela se traduit par une amélioration de la force musculaire, de la fonction respiratoire et de la fonction cardiaque des souris. L’administration de tricyclo-ADN représente une approche thérapeutique prometteuse pour le saut d’exon de la dystrophine, d’autant plus que leur activité au sein des tissus est de longue durée, ce qui pourrait permettre d’espacer les injections.
Functional correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping tricyclo-DNA oligomers.
Goyenvalle A, Griffith G, Babbs A, Andaloussi SE, Ezzat K, Avril A, Dugovic B, Chaussenot R, Ferry A, Voit T, Amthor H, Bühr C, Schürch S, Wood MJ, Davies KE, Vaillend C, Leumann C, Garcia L.
Nat Med., 2015 (Fév). Doi : 10.1038/nm.3765. [Epub ahead of print]
