Le défi majeur de la thérapie par saut d’exon dans la myopathie de Duchenne est de délivrer efficacement les oligonucléotides antisens dans les tissus ciblés, en l’occurrence les muscles. Après avoir obtenu des résultats encourageants sur quatre semaines, une équipe française a évalué l’intérêt de combiner l’acide valproïque à des oligonucléotides antisens visant à sauter l’exon 23 du gène DMD d’un modèle de souris mdx sur un temps plus long de 12 semaines.
- L’acide valproïque augmente de manière significative l’accumulation d’oligonucléotides antisens dans les tissus musculaires squelettiques et cardiaques, entraînant des niveaux élevés du saut d’exon ciblé.
- Cela se traduit par une augmentation significative de l’expression de la dystrophine dans divers tissus musculaires (+70% en moyenne par rapport au saut d’exon seul), avec une multiplication par 1,8 dans le cœur.
- Une amélioration significative de la fonction musculaire, évaluée à l’aide de divers tests, a également été retrouvée.
- Le profil de sécurité est globalement favorable, avec néanmoins des signes précoces de néphrotoxicité et des effets indésirables minimes observés à l’histopathologie.
Une évaluation dans des modèles animaux plus grands permettra d’apporter de nouvelles données sur cette approche dans un contexte clinique plus pertinent.
