L’amyotrophie spinale proximale (SMA) est liée à une anomalie du gène SMN1, codant la protéine de survie des motoneurones, SMN. Le gène SMN2, dont la séquence est quasi identique à celle de SMN1 à la différence d’un nucléotide situé dans l’exon 7, est capable de produire pour moitié une protéine SMN normale, pour moitié une protéine raccourcie, non fonctionnelle, à laquelle il manque l’exon 7. Une piste thérapeutique consiste à modifier l’épissage de l’ARMm de SMN2 pour qu’il réintègre l’exon 7 manquant et qu’une protéine SMN complète fonctionnelle soit produite en plus grande quantité.Les chercheurs ont développé des oligonucléotides antisens qui inhibent l’activité d’un répresseur, ISS-N1, situé en amont de l’exon 7 du gène SMN2 (dans l’intron 7). Ces molécules ont montré leur efficacité dans la production de protéine SMN et dans la survie de souris modèles traitées. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour tester ces oligonucléotides antisens, comme la molécule ISIS-SMNRx développé par la société ISIS Pharmaceuticals. Une équipe américaine a développé un nouvel oligonucléotide antisens ciblant cette fois un répresseur situé en aval de l’exon 7 du gène SMN2, appelé élément 1 (E1). Cet oligonucléotide ciblant E1 a été testé par une seule injection intra-cérébro-ventriculaire dans 2 modèles de souris SMA, l’un sévère avec une durée de vie de 14 jours, l’autre modéré avec une durée de vie de 35 jours. Les résultats publiés fin avril 2014 ont montré une forte production de protéine SMN, un gain de poids et un allongement de la durée de vie des 2 modèles de souris traités (extension de 300 à 700% de la survie pour les 2 modèles de souris). Morpholino Antisense Oligonucleotides Targeting Intronic Repressor Element1 Improve Phenotype in SMA Mouse Models.Osman EY, Miller MR, Robbins KL, Lombardi AM, Atkinson AK, Brehm AJ, Lorson CL.Hum Mol Genet. 2014 (Avr). [Epub ahead of print]
