La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD ou FSH) se caractérise par une expression aberrante du gène DUX4. Pour l’empêcher, dans une approche de gene silencing, une piste thérapeutique consiste à lier de façon spécifique l’ARN messager de DUX4 à des ARN de synthèse de type siARN ou miARN complémentaire.
Aux États-Unis, une équipe de chercheurs en thérapie génique développe une alternative originale. Elle s’appuie sur un micro-ARN naturel et sur de petites molécules capables d’augmenter son expression. Selon des résultats précliniques publiés par l’équipe nord-américaine :
- parmi les micro-ARN endogènes humains, miR-675 inhibe l’ARN messager de DUX4 et l’expression de la protéine DUX4 dans des modèles cellulaires de la maladie ;
- une thérapie génique apportant miR-675 à l’aide d’un vecteur AAV protège les muscles d’une souris modèle de la toxicité induite par DUX4 ;
- le β-estradiol seul, le β-estradiol associé à médroxyprogestérone acétate et la mélatonine sont capables d’augmenter l’expression de miR-675 et se faisant, inhibe DUX4 dans les myotubes de patients atteints de FSH.
Il s’agirait de la première étude démontrant l’efficacité de petites molécules pour réprimer, de façon réversible, le gène d’une maladie à transmission dominante à l’aide d’un mécanisme d’interférence par l’ARN. Ses auteurs soulignent l’intérêt de poursuivre des travaux sur miR-675, dont le taux varie d’un individu à l’autre, une caractéristique qui pourrait faire de cet acide nucléique un modificateur de la maladie. Il serait utile aussi d’identifier d’autres miARN impliqués dans la FSH et sensibles à d’autres molécules.
Voir aussi « Myopathie FSH : stimuler les ressources des cellules pour réduire DUX4 au silence »
