Une collaboration américaine a identifié 3 composés qui augmentent fortement la production de protéine SMN et allongent la durée de vie des souris. L’amyotrophie spinale proximale (SMA) est liée à une anomalie du gène SMN1, codant la protéine de survie des motoneurones, SMN. Le gène SMN2, dont la séquence est quasi identique à celle de SMN1 à la différence d’un nucléotide situé dans l’exon 7, est capable de produire pour moitié une protéine SMN normale, pour moitié une protéine raccourcie, faiblement fonctionnelle, à laquelle il manque l’exon 7. Une piste thérapeutique consiste à modifier l’épissage de l’ARNm de SMN2 pour qu’il réintègre l’exon 7 manquant et qu’une protéine SMN complète fonctionnelle soit produite en plus grande quantité. Dans le cadre d’une collaboration impliquant les sociétés PTC Therapeutics, Roche et la SMA Foundation, des chercheurs américains ont identifié 3 nouveaux composés capables de modifier l’épissage de l’ARNm de SMN2 et de favoriser la réintégration de l’exon 7. Ces 3 composés, SMN-C1, SMN-C2 et SMN-C3, sont administrables par voie orale. Les résultats publiés dans la revue Science en août 2014 ont montré que ces composés entrainent une augmentation de production de la protéine SMN dans des cultures de lignées cellulaires de personnes atteintes de SMA de sévérité différente.Ces composés étaient également efficaces dans plusieurs modèles de souris atteintes de SMA. L’injection de ces 3 composés à des souris modèles de SMA ayant un phénotype modéré a entrainé une hausse importante de la production de SMN dans tous les tissus, incluant le cerveau, la moelle épinière et les muscles.L’administration de ces composés à des souris modèles de SMA sévère a entrainé une forte production de protéine SMN. Cela s’est traduit par une amélioration de l’atrophie musculaire, de l’atteinte motrice et des déficits neuromusculaires ainsi que par un gain de poids et un allongement de la durée de vie des souris. Un essai de phase I en cours d’analyse chez des volontaires sainsLes sociétés PTC Therapeutics, Roche et la SMA Foundation ont mené depuis janvier 2014 un essai clinique testant l’un de ces composés, le RG7800, chez des volontaires sains. Les données de cet essai de phase I évaluant la tolérance et l’innocuité du RG7800 sont en cours d’analyse. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy.Naryshkin NA, Weetall M, Dakka A, Narasimhan J, Zhao X, Feng Z, Ling KK, Karp GM, Qi H, Woll MG, Chen G, Zhang N, Gabbeta V, Vazirani P, Bhattacharyya A, Furia B, Risher N, Sheedy J, Kong R, Ma J, Turpoff A, Lee CS, Zhang X, Moon YC, Trifillis P, Welch EM, Colacino JM, Babiak J, Almstead NG, Peltz SW, Eng LA, Chen KS, Mull JL, Lynes MS, Rubin LL, Fontoura P, Santarelli L, Haehnke D, McCarthy KD, Schmucki R, Ebeling M, Sivaramakrishnan M, Ko CP, Paushkin SV, Ratni H, Gerlach I, Ghosh A, Metzger F.Science. 2014 (Aout).345(6197) : 688-93. Doi : 10.1126/science.1250127.
