La myopathie à agrégats tubulaires peut être due à une suractivation de l’entrée capacitive du calcium (SOCE pour Store Operated Ca2+ Entry en anglais) du fait d’un variant « gain de fonction » dans les gènes STIM1 ou ORAI1. ORAI1 est un canal calcique de la membrane du tubule T qui est activé par STIM1, une protéine de la membrane du réticulum sarcoplasmique qui détecte une déplétion des stocks de calcium intracellulaires.
- Des souris KO pour ORAI1 présentent une diminution de leur durée de vie et de leur poids, une intolérance à l’effort, une diminution de leur force musculaire et une augmentation du nombre de mitochondries structurellement altérées.
- La microscopie électronique révèle l’absence d’augmentation d’agrégats tubulaires avec l’âge ainsi que des citernes de réticulum sarcoplasmique sans tubules T adjacents plus nombreuses.
- Si l’amélioration de souris modèles de myopathie congénitale liées à STIM1 par l’inhibition d’ORAI1 a été démontrée en mars 2024, il n’existait pas jusqu’à présent de molécules sélectives. C’est maintenant chose faite : des chimistes viennent d’identifier des composés de la classe des indazoles ou des pyrazoles qui bloquent complètement l’entrée capacitive du calcium (SOCE) en inhibant sélectivement le canal calcique ORAI1.
Voir aussi « Myopathies congénitales à agrégats tubulaires : inhiber sélectivement ORAI1 s’avère efficace chez la souris »
