Dystrophie myotonique : 2 nouveaux composés capables d’éliminer les agrégats nucléaires

9 décembre 2013

Une étude a identifié 2 composés, le Ro 31-8220 et la chromocyne A3, capables d’éliminer les agrégats nucléaires et d’agir sur les taux de protéines MBNL1 et CELF1.Les dystrophies myotoniques de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert) et de type 2 (DM2) sont dues à des répétitions exagérées respectivement de triplets CTG ou de quadruplets CCTG de l’ADN. Les molécules d’ARN messager anormales qui en sont issues s’accumulent dans le noyau en formant des agrégats toxiques. Ces agrégats entrainent notamment la séquestration dans le noyau de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). La protéine CELF1 (ou CUGBP1, une protéine de liaison à CUG impliquée dans le processus d’épissage) n’est pas séquestrée mais est activée dans les dystrophies myotoniques.Dans un article publié en octobre 2013, une collaboration internationale rapporte la mise au point d’une méthode de criblage visant à identifier des petites molécules qui pourraient avoir un effet thérapeutique dans les dystrophies myotoniques. En réalisant ce criblage à partir d’une chimiothèque (Chembridge diverset library) et de collections d’inhibiteurs de kinases et de phosphatases, les auteurs ont identifié 2 composés capables d’éliminer les agrégats nucléaires : Ro 31-8220, un inhibiteur de protéine kinase C (PKC) et la chromocyne A3, un antibiotique.Le composé Ro 31-822 permet d’éliminer les agrégats nucléaires, de réduire le taux de protéine MBNL1 et de CELF1 dans le noyau des cellules de personnes atteintes de dystrophies myotoniques en culture. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle de poisson zèbre où un traitement par Ro 31-822 a été efficace et a amélioré leur phénotype.Une série d’expériences réalisées avec d’autres inhibiteurs de la PKC ont permis aux auteurs de démontrer que l’effet bénéfique du Ro 31-822 sur les agrégats nucléaires ainsi que sur MBNL1 et CELF1 est indépendant de l’inhibition de la PKC.Les études avec la chromocyne A3 n’ont pas été réalisées du fait de la trop grande taille du composé pour pénétrer efficacement dans le modèle de poisson zèbre.