Une équipe du Généthon a développé de nouveaux AAV-calpaïne 3, qui améliorent le phénotype de souris modèles de LGMD2A sans être toxique pour le cœur. Les dystrophies musculaires des ceintures ( »Limb Girdle Muscular Dystrophy » ou LGMD) sont un groupe hétérogène de maladies musculaires, se manifestant par une perte progressive de la force prédominant aux muscles du bassin et des épaules. La myopathie des ceintures 2A (LGMD2A ou calpaïnopathie) est due à des anomalies dans le gène CAPN3 codant la calpaïne 3.Une piste de thérapie génique dans la LGMD2A consiste à introduire un gène codant la calpaïne 3 à l’aide d’un vecteur AAV (virus adéno-associé). L’équipe d’I. Richard (Généthon) avait montré en 2006 que l’injection intramusculaire ou loco-régional d’un AAV transportant le gène de la calpaïne 3 améliorait le phénotype de souris modèles de LGMD2A. Dans un article paru en août 2013, cette même équipe du Généthon, le laboratoire créé et soutenu par l’AFM-Téléthon, publie les effets d’une injection intraveineuse de cet AAV-calpaïne 3 dans des souris modèles de LGMD2A. Cette procédure s’est révélée toxique sur le cœur des souris traitées entrainant l’apparition d’une fibrose cardiaque et conduisant à une mortalité des souris dépendante de la dose injectée. Cette toxicité cardiaque serait liée à l’activité protéolytique de la calpaïne 3 dans le cœur.Les chercheurs ont alors développé et utilisé de nouveaux vecteurs AAV transportant la calpaïne 3 qui inhibent la production de calpaïne 3 dans le cœur grâce à l’introduction dans le gène-médicament d’une séquence cible d’un microARN inhibiteur cardiaque. Cette approche a permis d’améliorer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles squelettiques des souris et de corriger les effets de la maladie, en l’absence cette fois-ci de toxicité cardiaque.
Restriction of Calpain3 Expression to the Skeletal Muscle Prevents Cardiac Toxicity and Corrects Pathology in a Murine Model of Limb-Girdle Muscular Dystrophy.
Roudaut C, Le Roy F, Suel L, Poupiot J, Charton K, Bartoli M, Richard I.
Circulation. 2013 (Aout). [Epub ahead of print]
