Myopathie de Duchenne : chirurgie du gène de la dystrophine avec des nucléases

La myopathie de Duchenne (DMD) est due à des mutations dans le gène DMD, entraînant une absence de la protéine musculaire codée par ce gène, la dystrophine.Une stratégie thérapeutique appelée « chirurgie du gène » consiste à utiliser des nucléases pour réparer le gène altéré. Les nucléases sont des ciseaux moléculaires qui coupent l’ADN en un point très précis. La technique consiste à utiliser les nucléases ad hoc pour extraire un segment d’ADN porteur d’une mutation afin qu’elle se corrige ensuite grâce aux systèmes de réparation naturels de la cellule. Deux articles publiés en juin 2013 rapportent des résultats, soutenus par l’AFM-Téléthon, de l’étude de la chirurgie du gène de la dystrophine avec de 2 types de nucléases, les TALEN (pour Transcription Activator- Like Effector Nuclease) ou les méganucléases.Dans le premier article, les chercheurs ont utilisé les TALEN pour restaurer le cadre de lecture dans l’exon 51 du gène de la dystrophine. L’expression de la dystrophine a été restaurée dans des myoblastes et fibroblastes de la peau transfectés en culture.Dans le deuxième article, une équipe franco-britannique, en collaboration avec la société Cellectis, a corrigé, dans des myoblastes, le gène de la dystrophine délété des exons 45 à 52. Les méganucléases ont clivé le gène au niveau de l’intron 44 et une séquence portant les exons 45 à 52 a été intégrée. L’expression de la dystrophine complète (incluant les exons 45 à 52) a ainsi été observée dans les myoblastes transfectés.Ces résultats apportent la preuve de principe de l’efficacité d’une stratégie de chirurgie du gène pour restaurer l’expression de la dystrophine en ciblant différentes parties du gène.