Myopathie congénitale myotubulaire liée à l’X : preuve de concept d’une stratégie de substitution enzymatique dans un modèle de souris

La myopathie congénitale myotubulaire est une maladie récessive liée à l’X, due à des mutations dans le gène MTM1 codant la myotubularine. Deux modèles de souris permettent notamment d’étudier la maladie : la souris Mtm1δ4, au phénotype sévère, incapable de produire de la myotubularine et la souris Mtm1 p.R69C, au phénotype modéré, qui produit de petites quantités de myotubularine. Ces deux modèles diffèrent également dans leur fonction contractile ; celle-ci est altérée pour les muscles long extenseur du doigt et soléaire de la souris Mtm1δ4, tandis qu’elle l’est uniquement pour le muscle long extenseur du doigt de la souris Mtm1 p.R69C.Pour restaurer l’expression de la myotubularine dans les muscles squelettiques atteints de myopathie congénitale myotubulaire liée à l’X, une collaboration américaine, en association avec le laboratoire Généthon, a élaboré une stratégie de substitution enzymatique dans le modèle murin Mtm1δ4. Le traitement a consisté à remplacer la myotubularine manquante par une myotubularine recombinante fusionnée à un fragment d’anticorps 3E10Fv capable de cibler spécifiquement l’intérieur des cellules musculaires squelettiques (3E10Fv-MTM1). Des injections intramusculaires de 3E10Fv-MTM1 ont amélioré la contraction et dimunié les anomalies histologiques des muscles de la souris Mtm1δ4, apportant ainsi la preuve de concept de l’efficacité de cette approche thérapeutique.