Maladie de Pompe : potentiel thérapeutique de l’expression hépatique induite de GAA sécrétable par AAV

La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est un trouble neuromusculaire grave causé par des mutations dans l’enzyme lysosomale, l’α-glucosidase acide (GAA), qui entraînent une accumulation pathologique du glycogène dans le corps entier. Un traitement enzymatique de substitution est disponible pour cette maladie ; il a cependant une efficacité limitée, une immunogénicité élevée, et ne parvient pas à corriger l’accumulation de glycogène pathologique dans le tissu nerveux et le muscle squelettique.

En utilisant l’analyse bioinformatique et l’ingénierie des protéines, les auteurs de cette étude ont développé des transgènes codant pour une GAA qui pourraient être exprimés et sécrétés par les hépatocytes. Ils ont ensuite utilisé des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) optimisés pour l’expression hépatique pour délivrer les transgènes GAA aux souris Gaa knock-out (Gaa – / -), un modèle de la maladie de Pompe. Le transfert de gène thérapeutique dans le foie a maîtrisé l’accumulation de glycogène dans le muscle et le système nerveux central, et a amélioré l’hypertrophie cardiaque ainsi que le dysfonctionnement musculaire et respiratoire chez les souris Gaa – / – ; la survie de la souris a également été augmentée. Cette GAA sécrétée a montré une efficacité thérapeutique améliorée et une immunogénicité inférieure par rapport à GAA non synthétisée.

Les essais chez les primates non humains et la modélisation de l’expression de GAA dans les hépatocytes humains primaires en utilisant des vecteurs AAV hépatotropes ont démontré le potentiel thérapeutique de l’expression hépatique induite de GAA sécrétable par le vecteur AAV pour traiter l’accumulation pathogène de glycogène dans de nombreux tissus dans la maladie de Pompe.

 

Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid α-glucosidase.
Puzzo F, Colella P, Biferi MG, Bali D, Paulk NK, Vidal P, Collaud F, Simon-Sola M, Charles S, Hardet R, Leborgne C, Meliani A, Cohen-Tannoudji M, Astord S, Gjata B, Sellier P, van Wittenberghe L, Vignaud A, Boisgerault F, Barkats M, Laforet P, Kay MA, Koeberl DD, Ronzitti G, Mingozzi F.
Sci Transl Med. 2017 Nov 29;9(418). pii: eaam6375. doi: 10.1126/scitranslmed.aam6375.