Responsable de groupe : Piera Smeriglio
L’objectif principal de notre équipe est de développer de nouvelles thérapies pour les maladies du motoneurone. En particulier, nous travaillons sur l’amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
L’utilisation des vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAV) a ouvert de nouvelles perspectives et applications pour le traitement des maladies du motoneurone.
Notamment, en 2007, M. Barkats, avait démontré le potentiel de transduction des vecteurs AAV de sérotype 9 (AAV9) dans le Système Nerveux Central suite à une administration systémique (Barkats, brevet PCT/EP2008/063297, 2007 et Martine Barkats et l’AAV9-SMN : de la découverte au traitement). Récemment, le premier médicament de thérapie génique basé sur cette méthode, Zolgensma®, a été mise sur le marché par l’agence américaine du médicament pour le traitement de formes infantiles de SMA. Ce résultat représente une avancée majeure dans le champ de la thérapie génique pour les maladies rares.
Projets
- Nos projets se concentrent donc sur l’optimisation de ces thérapies géniques en ciblant plus spécifiquement les organes atteints dans la SMA, dans le but de diminuer les doses de vecteurs AAV à administrer chez les patients et ainsi de réduire les possibles effets secondaires à long-terme de la thérapie. D’autre part, nous nous intéressons aux modifications épigénétiques dans la SMA. En effet l’étude de ces modifications pourrait nous permettre de mieux comprendre les différentes formes de la maladie (infantiles et adultes) et d’identifier de nouvelles voies de signalisations dérégulées par les changements épigénétiques de l’ADN.
L’objectif à long terme de ces études est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SMA spécifique pour chaque patient (médecine personnalisé). - Nous exploitons également le potentiel thérapeutique des vecteurs AAV pour traiter une autre maladie du motoneurone, la SLA. En 2017, nous avons développé une technique innovante pour traiter la SLA liée aux mutations de la Superoxyde dismutase 1 (SOD1). En utilisant une approche de saut d’exon via les vecteurs AAV, nous avons induit une réduction importante et globale de SOD1 mutée chez le modèle de souris SOD1G93A (Biferi et al., 2017). Cette stratégie thérapeutique a été récompensée par le prix décerné par l’association Prize4Life “THE $1M AVI KREMER ALS TREATMENT PRIZE4LIFE”. Nous sommes actuellement en train de développer cette approche en collaboration avec Généthon.
- Nous développons également une stratégie thérapeutique pour la SLA et la dégénérescence fronto-temporale (DFT) liées aux mutations du gène C9ORF72. Cette mutation est la plus fréquente des formes familiales de SLA (40%), mais elle est aussi responsable des formes sporadiques (7%). Elle se traduit par un gain de fonction pathologique mais également par une réduction de l’expression de la protéine C9ORF72 (Cf revue Cappella et al., IJMS 2019). Notre stratégie vise à cibler simultanément les différents mécanismes pathologiques, en utilisant les vecteurs AAV. Nous souhaitons également mieux comprendre la pathologie en utilisant de nouveaux modèles expérimentaux.
Composition et expertise du groupe
Membres du groupe BOND | Expertises | |
Postes permanents | Piera Smeriglio (Responsable de groupe) Martine Barkats (DR2, HDR, INSERM) Thibaut Marais (Ingénieur d’étude, AIM) Stéphanie Astord (Ingénieure d’étude, AIM) Mathilde Cohen-Tannoudji (Ingénieure d’étude, AIM) |
• Transfert de gène dans le système nerveux central et le muscle squelettique • Recherche fondamentale et translationnelle pour les maladies du motoneurone (SLA et SMA) • Modèles expérimentaux • Conception et production de vecteurs AAV |
Postes temporaires |
Giorgia Querin (Neurologue, APHAP, AIM) Marisa Cappella (Post-doc, INSERM) Sahar Elouej (Post-doc, INSERM) |
• Neurologie clinique de la SLA et de la SMA • Épigénétique et cellules souches • Genome-editing et biologie de l’ARN • Bio-informatique |
Georges Arielle Peche (Ingénieure de recherche, INSERM) Sonia Pezet (Ingénieure d’étude, INSERM) Marine Delamare (Ingénieure d’étude, INSERM) Mohamed Zerara (Ingénieur d’étude, INSERM) |
• Physiopathologie des maladies neuromusculaires • Modèles expérimentaux |
Contact
Piera Smeriglio : p.smeriglio@institut-myologie.org
Nos dernières publications
- Biferi MG, Cohen-Tannoudji M, García-Silva A, Souto-Rodríguez O, Viéitez-González I, San-Millán-Tejado B, Fernández-Carrera A, Pérez-Márquez T, Teijeira-Bautista S, Barrera S, Domínguez V, Marais T, González-Fernández Á, Barkats M, Ortolano S. Systemic Treatment of Fabry Disease Using a Novel AAV9 Vector Expressing α-Galactosidase A. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020 Oct 22;20:1-17. doi: 10.1016/j.omtm.2020.10.016. eCollection 2021 Mar 12. PMID: 33335943 Free PMC article.
- Cappella M, Elouej S, Biferi MG. The Potential of Induced Pluripotent Stem Cells to Test Gene Therapy Approaches for Neuromuscular and Motor Neuron Disorders Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 13;9:662837. doi: 10.3389/fcell.2021.662837. eCollection 2021. PMID: 33937264 Free PMC article. Review.
- Cappella M, Pradat PF, Querin G, Biferi MG. Beyond the Traditional Clinical Trials for Amyotrophic Lateral Sclerosis and The Future Impact of Gene Therapy. J Neuromuscul Dis. 2021;8(1):25-38. doi: 10.3233/JND-200531. PMID: 33074186 Free PMC article. Review.
- Agarwal P, Lee HP, Smeriglio P, Grandi F, Goodman S, Chaudhuri O, Bhutani N. A dysfunctional TRPV4-GSK3β pathway prevents osteoarthritic chondrocytes from sensing changes in extracellular matrix viscoelasticity. Nat Biomed Eng. 2021 Mar 11:10.1038/s41551-021-00691-3. doi: 10.1038/s41551-021-00691-3. Online ahead of print. PMID: 33707778
- Lauritzen I, Bécot A, Bourgeois A, Pardossi-Piquard R, Biferi MG, Barkats M, Checler F. (2019). Targeting γ-secretase triggers the selective enrichment of oligomeric APP-CTFs in brain extracellular vesicles from Alzheimer cell and mouse models. Transl Neurodegener. 2019 Dec 5;8:35. doi: 10.1186/s40035-019-0176-6. eCollection 2019. PMID: 31827783
- Le Quellec S, Dane AP, Barbon E, Bordet JC, Mingozzi F, Dargaud Y, Marais T, Biferi MG, Négrier C, Nathawani AC, Enjolras N. (2019). Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors Expressing Human Coagulation FIX-E456H Variant in Hemophilia B Mice. Thromb Haemost. 2019 Dec;119(12):1956-1967. doi: 10.1055/s-0039-1697658. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31659733
- Chatzifrangkeskou M, Yadin D, Marais T, Chardonnet S, Cohen-Tannoudji M, Mougenot N, Schmitt A, Crasto S, Di Pasquale E, Macquart C, Tanguy Y, Jebeniani I, Pucéat M, Morales Rodriguez B, Goldmann WH, Dal Ferro M, Biferi MG, Knaus P, Bonne G, Worman HJ, Muchir A. (2018). Cofilin-1 phosphorylation catalyzed by ERK1/2 alters cardiac actin dynamics in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3060-3078. doi: 10.1093/hmg/ddy215. PMID: 29878125
- Niemir N, Rouvière L, Besse A, Vanier MT, Dmytrus J, Marais T, Astord S, Puech JP, Panasyuk G, Cooper JD, Barkats M, Caillaud C. (2018). Intravenous administration of scAAV9-Hexb normalizes lifespan and prevents pathology in Sandhoff disease mice. Hum Mol Genet. 2018 Mar 15;27(6):954-968. doi: 10.1093/hmg/ddy012. PMID: 29325092
- Puzzo F, Colella P, Biferi MG, Bali D, Paulk NK, Vidal P, Collaud F, Simon-Sola M, Charles S, Hardet R, Leborgne C, Meliani A, Cohen-Tannoudji M, Astord S, Gjata B, Sellier P, van Wittenberghe L, Vignaud A, Boisgerault F, Barkats M, Laforet P, Kay MA, Koeberl DD, Ronzitti G, Mingozzi F. (2017). Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid α-glucosidase. Sci Transl Med. 2017 Nov 29;9(418). pii: eaam6375. doi: 10.1126/scitranslmed.aam6375. PMID: 29187643
- Biferi M.G., Cohen-Tannoudji M., Cappelletto A., Giroux B., Roda M., Astord S., Marais T., Ferry A., Barkats M. (2017). A new AAV10-U7-mediated gene therapy prolongs survival and restores function in an ALS mouse model. Mol Ther. pii: S1525-0016(17)30251-4. DOI:10.1016/j.ymthe.2017.05.017. PMID: 28663100.
- Goiran T., Duplan E., Chami M., Bourgeois A.; Lauritzen I., El Manaa W., Dunys J., You H., Stambolic V., Biferi M.G., Barkats M., Pimplikar S.W., Sergeant N., Colin M., Morais V.A., Pardossi-Piquard R., Checler F., Alves da Costa C. (2017). BetaAPP intracellular domain controls mitochondrial function by modulating Pink-1 transcription in cells and in Alzheimer mice models. Biol Psychiatry. pii: S0006-3223(17)31515-9. DOI:10.1016/j.biopsych.2017.04.011. PMID: 28587718.
- Gribling-Burrer A.S., Leichter M., Wurth L., Huttin A., Schlotter F., Troffer-Charlier N., Cura V., Barkats M., Cavarelli J., Massenet S., Allmang C. (2017). SECIS-binding protein 2 interacts with the SMN complex and the methylosome for selenoprotein mRNP assembly and translation. Nucleic Acids Res. 45(9):5399-5413. doi: 10.1093/nar/gkx031. PMID: 28115638.
Revue
Gene Therapy for ALS-A Perspective.(2019) Cappella M, Ciotti C, Cohen-Tannoudji M, Biferi MG. Int J Mol Sci. 2019 Sep 6;20(18). pii: E4388. doi: 10.3390/ijms20184388. Review. PMID: 31500113
Brevets
- Biferi M.G., Cappella M., Barkats M. Antisense sequences for treating amyotrophic lateral sclerosis (AIM). April 2020. EP20169064.1
- Barkats M., Biferi M.G., Voit T. Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis. (AIM, CNRS, INSERM, UPMC). July 2014. WO2016016449 A1