Axes de projets

Investigations clinico-génétiques des maladies neuromusculaires
(groupes G Bonne, V Allamand & équipe 1 Activités transversales)

  • Mettre à jour les bases de données locus-spécifiques de gènes connus (UMD-LMNA, -EMD, -COL6A1, A2 & A3) et mise en place de registres de patients pour les laminopathies et émerinopathies (OPALE, ClinicalTrial.gov #NCT03058185) ainsi que pour les myopathies liées au déficit en collagène VI
  • Décrire via un consortium international, l’histoire naturelle rétrospective et prospective des laminopathies congénitales et débutant dans l’enfance (LMNA-rNHStudy & LMNA-pNHStudy, PI: G Bonne)
  • Identifier de nouveaux gènes responsables ou modificateurs grâce aux techniques NGS (exome, MyoCapture consortium, EU H2020 Solve-RD, www.solve-rd.eu) et/ou analyses de liaisons sur génome entier pour les patients encore en attente de diagnostic moléculaire. Valider de nouveaux gènes via les investigations fonctionnelles sur des cellules et tissus de patients disponibles mais aussi sur des modèles animaux, poisson-zèbre et souris.

 

Investigation des mécanismes physiopathologiques des maladies neuromusculaires

  • Exploration des mécanismes pathologiques des mutations de LMNA & FHL1 (groupe G Bonne)
    Nous étudions, dans les muscles squelettiques, les anomalies précoces de la différenciation des myoblastes chez les souris KI-Lmna et les patients porteurs de mutations FHL1. Des analyses sont menées sur le rôle des Lamines et des protéines LINC au cours de la différenciation myogénique et dans les voies de mécano-biologie. Dans le cœur, nous explorons les mécanismes physiopathologiques des arythmies liées aux laminopathies et nous allons déterminer comment l’activation de ERK1/2 peut altérer la fonction ventriculaire gauche.
  • Conséquences fonctionnelles des mutations de COL6A (groupe V Allamand)
    Nous examinons les conséquences des mutations de COL6A1-3 sur la sécrétion de COLVI dans des modèles cellulaires et animaux, ainsi que la(es) voie(s) de signalisation altérée(s) par le déficit en COLVI.
  • Physiopathologie et mécano-biologie des maladies neuromusculaires (groupe C Coirault)
    Nous nous focalisons sur les anomalies mécano-biologiques des maladies neuromusculaires dans deux conditions. D’une part, dans le contexte des dystrophies musculaires liées aux mutations des protéines de l’enveloppe nucléaire : notre but est de déterminer les mécanismes impliqués dans les défauts de  “mécano-sensibilité” liés aux mutations LMNA et du complexe LINC. Et d’autre part, nous analysons la régulation de la “mécano-sensibilité” du diaphragme, muscle respiratoire principal au cours de la ventilation mécanique contrôlée (mise au repos total et/ou stimulation phrénique du diaphragme).

 

Développement d’approches thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires

  • Approches thérapeutiques pour les Laminopathies (groupe G Bonne)
    Nous validons une approche pharmocologique via l’inhibition de la voie des MAPK dans le modèle murin KI-Lmna, nous explorons les effets secondaires potentiels et d’autres voies possibles identifiées lors de l’exploration des mécanismes pathologiques. Nous développons l’approche ‘SmaRT’ comme thérapie génique possible pour les laminopathies du muscle strié.
  • Approches thérapeutiques pour les myopathies liées au collagène VI (groupe V Allamand)
    Nous nous concentrons sur les options thérapeutiques ayant pour but la ré-expression du collagène VI dans la matrice extracellulaire. Nous explorons également d’autres approches découlant de nos avancées dans la compréhension des voies de signalisation altérées par un déficit en COLVI.
  • Approches thérapeutiques des anomalies mécano-biologiques dans les des cellules précurseurs du muscle et des fibres musculaires (groupe C Coirault)
    Dans le contexte des dystrophies musculaires liées aux mutations de l’enveloppe nucléaire, notre but est de développer des interventions pharmacologiques pour restaurer la “mécano-sensibilité” des cellules précurseurs de muscle. Dans le diaphragme adulte, nous explorons le bénéfice éventuel d’une stimulation phrénique destinée à protéger la dysfonction diaphragmatique induite par la ventilation mécanique.