Le succès de la thérapie génique est aujourd’hui limité par la réponse immune anti-transgène.  Pour s’en affranchir, on dispose d’immunosuppresseurs qui présentent l’inconvénient d’inhiber tout le système immunitaire. D’où l’idée de Maria Grazia Roncarolo (Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (HSR-TIGET), Italie) et son équipe d’induire plutôt une tolérance, centrale ou périphérique.
La tolérance centrale peut être obtenue en présentant l’antigène aux cellules T dans le thymus afin d’obtenir une délétion clonale. La tolérance périphérique peut être générée en créant des cellules T régulatrices (Tr) spécifiques du transgène à partir de cellules T naïves. L’induction des cellules Tr peut ensuite être réalisée en périphérie par l’IL-10, le TGF-bêta, l’IFN-gamma, l’IL-4 et l’IL-2.
Un essai clinique multicentrique (Europe/USA) existe pour les maladies autoimmunes. Il existe par ailleurs un modèle pré-clinique de souris où la rapamycine joue un rôle non seulement anti-inflammatoire mais bloque aussi les cellules T effectrices en induisant l’expansion de certaines cellules Tr. Une autre piste consisterait à réaliser la thérapie génique très tôt, dès la vie fœtale. Autre stratégie : diminuer l’immunogénicité du vecteur, des protéines délivrées par le vecteur ou par le gène thérapeutique. Ayant montré que les cellules présentatrices d’antigène (APC) jouaient un rôle clé dans la réponse immune, l’objectif est de rendre ces APC « tolérogéniques » en « chargeant » ces cellules avec l’antigène, ou de changer la construction du vecteur pour prévenir l’activation des APC
Ces stratégies cellulaires étant individuelles, elles seront chères. Il faudrait trouver une méthode la plus universelle possible mais en évitant d’induire une tolérance non spécifique.

Shin’ichi Takeda (National Center of Neurosciences, Japon) a utilisé une approche par transfert de  micro-dystrophine portée par un vecteur de type AAV, dont il a testé les différents sérotypes chez un chien modèle de la dystrophie, une lignée de chiens Beagle dystrophiques créée au Japon. Il a établi que la réponse immune est principalement dirigée vers les produits des transgènes. Les expériences ont montré que l’injection intra-musculaire de vecteurs AAV8 était plus efficace que l’injection IL d’AAV2, de même que l’administration systémique du gène via AAV8, qui, comme toute administration systémique, implique la préparation de grandes quantités de vecteur. L’auteur a également testé la stratégie du saut d’exon chez les chiens dystrophiques, à l’aide des oligonucléotides anti-sens Morpholino. Cette stratégie semble donner des résultats spectaculaire chez un chien dystrophique CXMDj.