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Colloque sur les obstacles au développement de thérapeutiques pour les MNM rares

Méthodes d’administration, Biodistribution

Seng H. Cheng ©AFM
L’IGF-1 semble très intéressant comme facteur neurotrophique pour traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA) mais il faut désormais développer des stratégies permettant de délivrer l’IGF-1 dans le SNC.
L’équipe de Seng H. Cheng (Genzyme, USA) a choisi de cibler les noyaux cérébelleux profonds (NCP) car ils sont capables de transport rétrograde dans la moelle épinière et le cerveau. Après libération par le vecteur dans les NCP, on détecte ainsi des corps cellulaires et des fibres exprimant le transgène dans la moelle épinière.
La libération dans les NCP a été évaluée chez des souris symptomatiques et il a été montré que l’IGF-1 s’exprimait surtout dans le cervelet mais aussi dans le cerveau, et dans la moelle épinière au niveau cervical, thoracique et lombaire. La survie des motoneurones et les performances fonctionnelles sont améliorées et la survie des souris est également prolongée.
En revanche, la combinaison d’injections dans les NCP et en intramusculaire ne permet pas d’améliorer la survie, ce qui montre que la neuroprotection des neurones est aussi importante que ce qu’il y a autour.
Giulio Cossu AFM
Giulio Cossu (Istituto di Ricerca per le Cellule Staminali, Italie) a décrit la thérapie cellulaire via des mésoangioblastes, qui apparaissent capables de se différencier en différents types cellulaires notamment du muscle squelettique, plus rarement du muscle lisse cardiaque. Lorsque des mésangioblastes génétiquement modifiés sont injectés chez un modèle de souris dystrophique, on obtient une importante amélioration fonctionnelle et morphologique des muscles dystrophiques. Mais avant de passer à la clinique, il reste à tester le homing de ces cellules dans un modèle animal plus grand et isoler et caractériser ces cellules.
Des mésangioblastes de donneurs sains ont été pour cela injectés de façon systémique ou intra-artériel chez des chiens dystrophiques. Tous les chiens ayant reçu des cellules de donneurs vont mieux cliniquement. La dystrophine est détectable dans beaucoup de fibres avec une variabilité de 5% à 90% des cellules. Son expression a permis le maintien d’une morphologie normale.
A l’inverse, l’état des chiens ayant reçu des greffes autologues de mésangioblastes exprimant la microdystrophine humaine ne s’est pas amélioré et les chiens sont morts des habituelles complications. Et ce, malgré une expression étendue de la microdystrophine (5%-60% des fibres), le signal étant plus faible.
Arianna DellaValle ©AFM
Arianna Dellavalle (San Raffaele del Monte Tabor, Italie) et ses collègues ont essayé de caractériser les mésangioblastes post-nataux du muscle squelettique. Ces cellules expriment des marqueurs types des péricytes et des cellules mésenchymateuses et la phosphatase alkaline (AP) y est exprimée même en absence de protéine morphogénétique osseuse (BMP), comme dans les péricytes du muscle squelettique. On en conclut que, très certainement, les cellules mises en culture sont dérivées des péricytes. Or celles-ci peuvent être isolées et clonées in vitro pour être délivrées aux patients. Les cellules humaines se différencient assez facilement mais la variabilité individuelle est considérable et doit être prise en compte.
A-t-on de bonnes raisons de planifier un essai de phase I et II avec ces cellules souches ? Il reste encore beaucoup d’inconnues mais il apparaît que des cellules de donneurs sains compatibles HLA, avec immunosuppression, représentent une voie prometteuse.
Il faudra mesurer la force et l’état clinique pendant un an avant la première injection et réaliser une biopsie 2 mois après pour surveiller les effets indésirables systémiques et locaux pendant et après l’essai.
Les problèmes potentiels sont la thrombose par agrégats cellulaires, la détresse respiratoire par accumulation de cellules dans les poumons, le rejet immun, la formation de tumeur et la toxicité à long terme de la cyclosporine utilisée contre le rejet. La formation des tumeurs est davantage une crainte des Agences réglementaires car il s'agit en fait de cellules proches de la sénescence auxquelles il ne manque plus que la différenciation.