En ouverture de la session « Modèles animaux/imagerie », Stéphane
Blot (Ecole Vétérinaire Nationale, Maisons-Alfort) a rappelé l’intérêt
des modèles canins dans les myopathies. Proches de l’homme par leur physiologie
et leur grande taille, ils représentent des outils incontournables pour de
futurs essais cliniques chez l’homme. Le chercheur a également rappelé la rareté
des myopathies spontanées chez le chien. Quatre modèles spontanés de myopathie
sont étudiés à l’école vétérinaire nationale : le chien CNM modèle de la
myopathie centronucléaire (Labrador retriever), 2 modèles de dystrophie
musculaire et le chien GRMD (Golden retriever) modèle de la dystrophie
musculaire de Duchenne.
Ensuite Justin Tessié (Institut de
Pharmacologie et de Biologie Structurale, Toulouse) a présenté une technique
d’imagerie par fluorescence permettant de visualiser l’expression des gènes in
vivo, sans avoir besoin de sacrifier ou d’opérer l’animal.
La réunion s’est
ensuite poursuivie par une session de pharmacothérapie. Certains aspects
fondamentaux ont été abordés par Bruno Gasnier (Institut de
Biologie Physico-Chimique, Paris) qui a montré l’intérêt des transporteurs
de lysosomes en pharmacothérapie à l’échelle moléculaire et cellulaire.
Quatre autres communications sur des recherches
précliniques ont retenu plus particulièrement notre attention. Elles sont
résumées dans les paragraphes suivants :
> Potentialités des pièges à radicaux libres amphiphiles dans le
traitement des maladies d’origine mitochondrial
> Vecteurs synthétiques pour le transfert de gène dans le muscle
> Traitement pharmacologique de la DMD via la surexpression de
l’utrophine
> Potentiel thérapeutique du VEGF dans la sclérose latérale amyotrophique
Potentialités des pièges à radicaux libres amphiphiles dans le traitement des
maladies d’origine mitochondriale
Bernard Pucci (Université
d’Avignon)
De nombreuses maladies neuromusculaires, en particulier les myopathies
mitochondriales, sont associées à une production accrue de radicaux libres. Une
des stratégies thérapeutiques consiste à inhiber l’action de ces composés très
réactifs. Par exemple avec des « pièges à radicaux libres ».
B.Pucci et son
équipe ont amélioré la biodisponibilité des pièges à radicaux libres en les
rendant amphiphiles pour qu’ils passent plus facilement les membranes
Les
résultats préliminaires montrent un fort pouvoir antioxydant des pièges à
radicaux libres in vitro et in vivo. Ces composés semblent agir spécifiquement
au niveau des mitochondries. Ils n’induisent aucune toxicité et présentent une
bonne pénétration cellulaire.
Perspectives : optimiser ces pièges à radicaux
libres et tester leur effet sur deux modèles murins de myopathies : la souris
SJL/J (dysferlinopathie) et la souris mdx (dystrophie musculaire de
Duchenne).
Vecteurs synthétiques pour le transfert de gène dans le muscle
Bruno Pitard (INSERM, Nantes)
La thérapie génique nécessite le transport de macromolécules biologiques (ADN
ou ARN) jusque dans le noyau des cellules. Les vecteurs synthétiques sont des
outils intéressants pour transporter des acides nucléiques. Il en existe
actuellement trois types :
- les lipides cationiques : très efficaces
in vitro mais inefficaces in situ
- les copolymères à bloc : inefficaces
in vitro mais très efficaces in situ (bien tolérés par organisme)
- les
nanosphères
Le système des copolymères à bloc a été utilisé en thérapie
génique pour effectuer du saut d’exon et délivrer des ARN directement dans les
fibres musculaires de souris mdx. Prochaines étapes : expérimenter une nouvelle
voie d’administration de ces vecteurs synthétiques qui permettrait la
distribution de gènes médicaments sur des territoires plus étendus, voire dans
l’ensemble de l’organisme, via, par exemple, le système vasculaire.
Traitement pharmacologique de la DMD via la surexpression de l’utrophine
Sabine de La Porte (CNRS,
Gif-sur-Yvette)
S. de La Porte a exposé ses travaux sur la
surexpression de l’utrophine dans la dystrophie musculaire de Duchenne.
L’utrophine est une protéine apparentée à plus de 80% à la dystrophine. Au cours
du développement embryonnaire, l’utrophine est présente dans l’ensemble de la
fibre musculaire, puis elle est remplacée par la dystrophine chez l’adulte. A ce
stade, elle ne persiste qu’au niveau des jonctions neuromusculaires. Il a été
montré que l’utrophine pouvait pallier l’absence de dystrophine et empêcher
ainsi la progression de la dystrophie musculaire. En outre, étant normalement
exprimée chez les patients, elle ne déclenche pas de réaction immunitaire. La
chercheuse a émis l’hypothèse que la L-arginine, un acide aminé, pouvait influer
sur la quantité d’utrophine exprimée. Un tel traitement a amélioré
significativement la morphologie des muscles de souris mdx (qui présentent une
dystrophie musculaire), avec une réduction de 30% des zones nécrosées, une
récupération de la force de l’ordre de 30%, et une amélioration significative
(30%) sur le plan fonctionnel.
Potentiel thérapeutique du VEGF dans la sclérose latérale amyotrophique
