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CR WMS 2005 - journée du samedi 1er octobre 2005

CR WMS 2005 - journée du samedi 1er octobre 2005

Journée du samedi 1er octobre 2005

--> Dystrophie musculaire de Duchenne
> Cellules souches MDSC dans le traitement de la DMD par J. Huard
> Perindopril (IEC) dans la DMD par D. Duboc
> Qualité de vie adultes atteints DMD par J. Rahbek
> Amélioration de la force musculaire chez la souris mdx par inhibiteur de calpaïne et de radicaux libres par B. Pignol
--> Technique et utilisation de l’immortalisation des myoblastes par V. Mouly
Dystrophie musculaire de Duchenne
Cellules souches MDSC dans le traitement de la DMD par J. Huard
A partir du muscle squelettique postnatal de la souris, l’équipe de J. Huard a isolé plusieurs populations de cellules myogénique. La plupart des ces populations présente les caractéristiques des cellules satellites : adhésion, capacités de prolifération, profils myogéniques et marqueurs.
Cette équipe a identifié une population de cellules souches dérivées du muscle appelées MDSC (Muscle Derived Stem Cells - MDSC). Ces cellules sont caractérisées par leur prolifération, leur multiplication et peuvent se différencier en tous types cellulaires, in vitro et in vivo : os, muscle, endothélium, tissu neural.
Les résultats sur la transplantation de cellules souches MDSC dans le cœur de la souris mdx :
  • Apparition de la dystrophine dans le cœur ;
  • 50% de fusion entre les cellules du donneur et de l’hôte ;
  • 5% des cellules semblent acquérir un phénotype cardiaque.
Concernant la réparation cardiaque par greffe de cellules souches MDSC versus cellules satellites, on obtient un meilleur résultat avec MDSC. La greffe de MDSC stimule la néoangiogenèse au niveau de la cicatrice d’infarctus en libérant du VEGF dans les vaisseaux.
On suppose que les cellules souches MDSC proviennent probablement de l’endothélium car :
  • elles expriment des marqueurs de l’endothélium ;
  • elles se différencient en cellules endothéliales ;
  • elles ont la capacité d’induire l’angiogenèse ;elles expriment des marqueurs myogéniques et endothéliaux.
En conclusion, l’équipe de J. Huard a identifié chez la souris une nouvelle population de cellules myoendothéliales avec des performances accrues lors de la  greffe dans le muscle squelettique et cardiaque.
Perindopril (IEC) dans la DMD par D. Duboc
D. Duboc
D. Duboc a présenté les résultats de l’étude perindopril (inhibiteur d’enzymes de conversion IEC) dans la DMD après un recul de 10 ans.  L’objectif de l’étude était d’évaluer l’effet du perindopril sur la date d’apparition et la progression de la dysfonction ventriculaire gauche qui se développe chez 40% des malades au cours de la vie. 50% de mortalité est due à la cardiomyopathie induite par l’absence de dystrophine.
57 patients de 6 à 13 ans ont été inclus dans cette étude. Tous avaient à l’inclusion une VGEF (fraction d’éjection ventriculaire gauche) supérieure à 55%.
Cet essai randomisé (placebo versus perindopril 2 à 4 mg/j) a duré 3 ans. Puis pendant au moins 2 ans à la suite, l’ensemble des malades a reçu en ouvert du perindopril. Tous les patients inclus ont été analysés au bout de 10 ans.
L’étude a montré que le perindopril (IEC) retarde l’apparition de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de DMD. La mortalité globale était de 7% dans le groupe traité par perindopril et de 35% dans le groupe non traité. Au vu de ces résultats, on recommande de traiter précocement par perindopril tous les enfants atteints de DMD.
On peut également supposer que les IEC ont d’autres effets que la protection cardiaque. Un nouvel essai devrait être entrepris pour les enfants dès 7 ans
Qualité de vie adultes atteints DMD par J. Rahbek
La mise en place de la ventilation mécanique à domicile chez les malades DMD a largement contribué à l’allongement de la durée de vie. Cependant, les données sur les conséquences physiques et sociales pour cette population de jeunes adultes malades sont encore rares. Le but de cette étude danoise (données recueillies chez 65 sujets) est d’évaluer de qualité de vie et la participation sociale chez ces malades atteints de DMD. 70% ont une ventilation invasive, 19% une ventilation non invasive et 10% pas de ventilation assistée mais utilise une CPAP (Continuous Positive Airway Pressure). Malgré leur immobilisation, la plupart juge leur qualité de vie excellente. Ils s’estiment capables de  participer à des activités sociales normales. Ils se plaignent cependant d’une absence de qualification professionnelle et de difficultés dans leur vie amoureuse. Les douleurs se retrouvent chez 40% d’entre eux.
La prise en charge de ces jeunes adultes doit être globale et tenir compte de tous les aspects de la vie.
Amélioration de la force musculaire chez la souris mdx par inhibiteur de calpaïne et de radicaux libres par B. Pignol
Une molécule synthétique (BN82270), inhibiteur de calpaïne et de radicaux libres, améliore la force musculaire chez la souris mdx, protège les cellules en culture de la peroxydation des lipides et de la mort cellulaire.
L’activation de la calpaïne et la surproduction de radicaux libres sont souvent associées à la mort cellulaire dans les MNM. L’équipe avait déjà montré l’effet synergique protecteur d’une association anticalpaïne/antioxydants sur la mort cellulaire. L’efficacité d’un composé synthétique mis au point par le laboratoire a été testée in vitro sur un modèle de muscle squelettique humain et in vivo sur la souris mdx. In vitro le produit protège les fibres musculaires de la mort cellulaire induite par le calcium avec une efficacité supérieure à celle de la prednisone . In vivo, chez la souris mdx, l’administration du produit pendant 3 à 6 semaines a entrainé une amélioration des signes de dystrophie du point de vue fonctionnel, histologique et biologique. Le passage en clinique pourrait être envisagé pour ce produit.
Technique et utilisation de l’immortalisation des myoblastes
par V. Mouly
Vincent Mouly
 
La capacité de régénération musculaire dépend du nombre de cellules satellites et de leur capacité à proliférer et à se différencier. Leur nombre diminue avec l’âge et leur capacité de prolifération est limitée par la sénescence. La longueur du télomère est une méthode fiable d’évaluation de la capacité de prolifération des cellules et peut être utilisée dans les essais cliniques. Dans les maladies neuromusculaires la longueur des télomères et la capacité de prolifération sont diminuées de façon très importante.
Les auteurs ont mis au point une technique d’immortalisation des myoblastes qui peut être utilisée en thérapie sans risque de développer des tumeurs. Des myoblastes immortalisés à partir de cellules de malades pourront constituer des modèles utilisables en préclinique ou pour tester des approches thérapeutiques.

 
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