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CR WMS 2005 - Journée du 29 septembre 2005

CR WMS 2005 - Journée du 29 septembre 2005

Journée du jeudi 29 septembre 2005

---> Avancées dans les LGMD
> LGMD, la leçon de clinique par K. Bushby
> LGMD 1C et  les cavéolinopathies
> LGMD 2H et les myoptahies sarcotubulaires
---> Les mutations dans le gène ZASP
Avancées dans les LGMD
LGMD, la leçon de clinique  par K. Bushby
Dr Kate Bushby
En Angleterre, il existe un « Centre national spécifique pour le diagnostic des myopathies» dirigé par K. Bushby. Les patients recrutés dans ce centre proviennent d’Ecosse, d’Irlande et d’Angleterre.
Le typage des différentes myopathies est le suivant :
  • 28% de myotonies ;
  • 20% de dystrophinopathies ;
  • 10% de FSH ;
  • 4,5% de LGMD ;
  • 4% de SMA ;
  • 3% de myopathies congénitales (Bethlem myopathy, CMD…).

 A ce jour, 105 patients LGMD ont été identifiés, 200 prélèvements sanguins et 149 biopsies musculaires ont été réalisés.
Quatre-vingt-quatorze diagnostics ont été établis (94/105) soit une proportion de 88%. Le typage des LGMD se fait comme suit :
  • LGMD 2I : 21% : la mutation C826A étant la plus fréquemment retrouvée ;
  • LGMD 2A : 15% (particulièrement fréquente en Angleterre).
  • Les sarcoglycanopathies : 13%. 14 cas récemment confirmés : 7 alpha, 3 bêta, 3 gamma et 1 delta.
  • Les laminopathies A/C : 7%. Une petite proportion de patients présente le phénotype de LGMD. Les laminopathies de l’enfant
  • sont souvent sporadiques et les mutations de novo semblent plus fréquentes à cet âge. Les formes néonatales se caractérisent par
  • leur sévérité. Toutes les protéines étudiées sont normales sauf la lamine bêta qui est diminuée.
  • Les LGMD 2B : <1%.
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LGMD 1C et  les cavéolinopathies
Résumé de plusieurs communications
Dans le muscle squelettique la cavéoline 3 est la protéine primaire composant les cavéolae. Ce sont de petites invaginations vésiculaires de la membrane plasmique, impliquées dans le trafic des protéines, le signal de transduction et l’homéostasie du cholestérol. La cavéoline 3 est une isoforme exclusivement présente dans le muscle squelettique. Les anomalies du gène CAV3 sous-tendent différents tableaux cliniques : LGMD 1C,  « rippling muscle syndrome » (RMD), hyperCKémie, et myopathies distales.
Plusieurs phénotypes (hyperCKémie, RMD, myopathies distales et LGMD 1C) peuvent se voir chez une même famille avec des mutations dans le gène cavéoline 3.
De plus, un mosaïsme pour la CAV 3 et la dysferline a été identifié chez un patient. Le mosaïsme n’est pas corrélé avec le type de fibre. Les mutations de la cavéoline 3 et de la dysferline ont été exclues.
Enfin, certains cas sporadiques de cavéolinopathies peuvent être associés à des maladies autoimmunes comme la myasthénie et répondent bien aux thérapeutiques immunosuppressives et anticholinesthérasiques.
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LGMD2H et les myoptahies sarcotubulaires
Les myopathies sarcotubulaires (STM) sont causées par des mutations du gène TRIM32. Ce sont des affections AR rares, décrites pour la 1ère fois chez 2 frères Huttérites du sud du Dakota. Des anomalies morphologiques caractéristiques de la STM ont été également récemment décrites chez des patients non Huttérites du sud de l’Allemagne.
Des cas de STM avec des mutations dans le gène TRIM32. Ce gène est également muté dans la LGMD 2H (myopathie des ceintures décrites uniquement chez les Huttérites).
La mutation TRIM32 du gène retrouvée dans la STM est identique à celle de la LGMD2H (D487N) et l’analyse des haplotypes montre que les chromosomes malades proviennent d’un ancêtre commun.
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Les mutations dans le gène ZASP
Résumé de la communication de D. Selcen et quelques posters
Une étude a montré Les mutations ZASP définissent une nouvelle forme de myopathie myofibrillaire (MMF). Celle-ci représente un groupe de myopathies morphologiquement homogène mais cliniquement et génétiquement hétérogène.
La desmine, l’alphaB-cristalline, la myotiline, la filamine C et la ZASP (Z-band alternatively spliced PDZ motif-containing protein) sont des protéines de la strie Z. Toutes ces protéines sont susceptibles, dans de rares cas, de causer une MMF. La protéine ZASP est exprimée dans les muscles cardiaques et squelettiques, elle est liée à l’alpha-actine.
En conclusion de cette étude :
  • les mutations dans le gène ZASP causent un MMF ;
  • le tableau clinique est constitué par une cardiomyopathie, une faiblesse musculaire accentuée au niveau distal et une neuropathie périphérique.
  • Ces mutations définissent une nouvelle forme de dystrophie musculaire AD, la zaspopathie.
Les autres causes de MMF sont représentées par les anomalies de la desmine (6%), l’alphaB-cristalline(3%),la myotilline (10%), la filamine C (3%),la zaspopathie (15%) et les causes inconnues (62%).
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