Nous avions décrit en 2002 que des mutations de la nouvelle sélénoprotéine N (SEPN) sont à l’origine d’une nouvelle entité à transmission récessive, appelée SEPN-related myopathy (SEPN-RM) ou « sélénopathie », qui regroupait deux entités préalablement considérées comme différentes : la forme de dystrophie musculaire congénitale avec raideur du rachis (Rigid Spine Muscular Dystrophy, RSMD1) et les cas les plus graves de la forme classique de myopathie à multi-minicores (Multi-minicore Disease, MmD). Dans les derniers mois, et en collaboration avec P. Richard, de la Fédération de génétique – qui fait partie de l’AP-PH et est située dans l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière –, nous avons montré que des mutations du gène SEPN1 sont également responsables d’une troisième entité, une forme autosomique récessive et précoce de myopathie avec agrégats de desmine de type Mallory body (Ferreiro et al., 2004).
 
Une réévaluation clinique, morphologique et génétique des 80 cas portant des mutations de SEPN1 identifiés jusqu’à présent a permis d’établir que tous ces patients présentent un tableau identique, cliniquement très homogène (caractérisé par une faiblesse qui touche surtout les muscles du cou et du tronc), mais dont la présentation morphologique est très variable (Gonzalez et al., en préparation).
 
D’autre part, nous avons caractérisé le phénotype et identifié le défaut génétique associé à une nouvelle forme de myopathie à cores qui touche les muscles squelettiques et cardiaques chez de jeunes enfants ; la cardiomyopathie dilatée très sévère provoque la mort de 80 % des patients avant l’âge de dix-huit ans. Cette nouvelle forme de myopathie à début précoce est dûe à de mutations homozygotes de la titine (Carmignac et al. 2007).

• Etude des mécanismes physiopathologiques

 

La plupart des différentes formes de Myopathie à Cores sont associées à des mutations dans 2 gènes codant pour des protéines du réticulum sarcoplasmique : le récepteur à la ryanodine (RyR1), un canal calcique jouant un rôle majeur dans le couplage excitation – contraction ; et la sélénoprotéine N (SelN), une glycoprotéine ubiquitaire. Malgré ces découvertes récentes, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans les MC restent en bonne partie inconnus. SelN est la seule sélénoprotéine impliquée dans une maladie héréditaire humaine, et sa fonction n’a pas encore été établie. Néanmoins, SelN a une importante similarité structurale avec d’autres sélénoprotéines qui sont impliquées dans l’homéostasie redox et la défense contre les radicaux libres de l’oxygène et l’oxyde nitrique (NO). Notre objectif est d’examiner le rôle physiopathologique du stress oxydatif/nitrosatif dans les MC et l’intérêt de cette voie en tant que cible thérapeutique. Ces études physiopathologiques ex vivo et in vitro sont à présent en cours de développement dans notre équipe.

 

Ainsi, l’étude de l’expression des protéines impliquées dans l’homéostasie du Ca2+ sur les biopsies musculaires de patients présentant différentes formes de myopathies à cores nous a permis d’identifier un profil de distribution associé aux mutations de RYR1 qui est différent de celui associé aux mutations de SEPN1. Ce profil immunohistochimique pourra être utile pour orienter les études génétiques des différentes formes de myopathies à cores, et suggère que les mécanismes impliqués dans la formation de ces lésions morphologiques sont hétérogènes (Parain et al, 2004, Herasse et al. 2007).

 

L’ensemble de ces travaux a entraîné des avancées immédiates dans le diagnostic, la prise en charge et le conseil génétique des patients et familles à risque. Nous avons également montré l’existence de liens phénotypiques et moléculaires inattendus entre différentes entités, entraînant ainsi une révision fondamentale des critères diagnostiques classiques et de la classification nosologique des myopathies à début précoce. Ceci a été possible grâce à des collaborations nationales et internationales, notamment celles établies dans le cadre du Consortium MmD de l’European Neuromuscular Centre (Jungbluth et al., 2004).