Notre approche conduit à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et moléculaires des SMC et permet d’en améliorer le diagnostic. Cela devrait permettre un meilleur conseil génétique et une thérapie adaptée. Plus spécifiquement, l’année écoulée a permis les avancées suivantes :

 
 • Une mutation synonyme de CHRNE est responsable d’une mutation d’épissage à l’origine d’un SMC

 

Chez un patient porteur d’une forme légère de SMC, le séquençage de CHRNE a permis d’identifier une transition homozygote nouvelle. Cette variation affecte le 3ème nucléotide de la glycine 285 et conduit à un variant synonyme. L’analyse des transcrits a permis de démontrer que ce simple changement crée un nouveau site donneur d’épissage situé 4 nucléotides en amont du site normal, conduisant à une délétion et générant un décalage du cadre de lecture dans l’exon 9 suivi d’un codon stop prématuré.
Cet article décrit donc l’identification d’une mutation synonyme dans CHRNE qui crée un nouveau site donneur conduisant à un épissage aberrant des pré-ARNm et donc à leur instabilité. Il s’agit de la première identification d’une mutation synonyme de CHRNE responsable d’un site cryptique d’épissage et suggère fortement qu’elle est à l’origine de la maladie (Richard et al., 2007).

 

Ce travail réunit les données cliniques et moléculaires de patients originaires d’Afrique du Nord. Ces données proviennent des différents groupes de notre réseau en France, en Algérie et en Tunisie. La mutation CHRNE 1293insG a été retrouvée avec un taux de 20 % chez les patients SMC d’origine maghrébine (particulièrement d’Algérie, Maroc et Tunisie) suivis à Paris, Marseille et Nice. L’étude de marqueurs microsatellites et des polymorphismes intragéniques dans ces familles a montré un déséquilibre de liaison important suggérant l’existence d’un effet fondateur (article soumis).

 
• Démonstration que des mutations du gène MuSK causent un SMC

 

MuSK est un récepteur musculaire, postsynaptique, de type tyrosine-kinase. Son activation par l’agrine neurale libérée par le motoneurone détermine l’agrégation des récepteurs de l’acétylcholine sous la terminaison nerveuse et leur stabilisation par la rapsyne. Les analyses de la jonction neuromusculaire sur les biopsies des patients ont permis d’orienter la recherche vers des gènes non encore identifiés. Les modifications d’expression de MuSK chez une patiente souffrant de SMC nous ont permis d’identifier pour la première fois deux mutations dans le gène MuSK. Des expériences in vivo et in vitro ont été réalisées en utilisant des mutants de MuSK reproduisant les mutations humaines. Les résultats indiquent que ces mutations sont responsable des modifications synaptiques très importantes observées chez le patient. La même approche est employée pour la caractérisation des mutations dans le gène MuSK pour 2 autres patients (présenté à Myologie 2008, Marseille).
Les mutations de MuSK semblent induire la libération de facteurs musculaires capables de modifier l’innervation motrice. L’un d’entre eux est le perlecan ou un de ses fragments (présenté à Myologie 2008, Marseille). Des souris portant les mutations humaines identifiées ont été générées à l’EMBL (Veit Witzemann, Heidelberg ; article soumis).