Responsable : Daniel Hantaï, DR2

L'objectif principal est la caractérisation physiopathologique et moléculaire des syndromes myasthéniques congénitaux (SMC). Les SMC sont des maladies génétiques rares qui se traduisent par un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire.
Leur expression clinique est caractérisée par une faiblesse musculaire accentuée par l’effort, le plus souvent observée dès l’enfance. Les SMC forment un groupe d’affections hétérogènes non seulement sur le plan clinique, mais aussi physiopathologique (formes avec anomalies présynaptiques, synaptiques ou postsynaptiques) et génétique (formes sporadiques, récessives ou dominantes).
 
La stratégie que nous avons adoptée repose sur :
1) le recueil des données cliniques des patients et de leurs familles ainsi que de leur examen électroneuromyographique ;
 
2) l’étude génétique permettant l’identification de mutations dans des molécules clés de la neurotransmission ;
 
3) l’analyse de la biopsie musculaire autorisant l’étude microélectrophysiologique de la neurotransmission, l’étude morphologique des jonctions neuromusculaires, la quantification des récepteurs de l’acétylcholine et l’identification des formes moléculaires de l’acétylcholinestérase et
 
4) l’expression de mutations nouvelles dans des systèmes cellulaires et des modèles animaux afin d’en caractériser le mécanisme pathogène.
 
Depuis que nous avons débuté ce projet, il y a six ans, nous avons pu caractériser plusieurs mutations nouvelles dans les gènes codant les différentes sous-unités du récepteur de l’acétylcholine (RACh), la queue collagénique de l’acétylcholinestérase, la rapsyne, dok-7 et nous avons identifié pour la première fois des mutations dans le gène du récepteur de l’agrine, MuSK.
 
Dans certains cas, cette caractérisation a permis d’initier un traitement approprié. Dans certaines familles pour lesquelles les gènes connus ont été exclus, nous avons entrepris l’identification de mutations dans d’autres gènes par analyse de liaison et en séquençant des gènes candidats. Le choix de ces gènes candidats est déterminé par l’analyse comparative des modifications morphologiques et moléculaires des jonctions neuromusculaires des patients et de modèles murins. Nous envisageons l’étude des conséquences des mutations sur l’expression génique et protéique des protéines synaptiques. Cette étude nous paraît un préalable nécessaire à toute nouvelle thérapie.