Résumé

La myopathie à central core ou Central Core Disease (CCD) est une myopathie congénitale peu ou pas évolutive, transmise sur le mode autosomique dominant. Le diagnostic repose sur des critères cliniques, histologiques, histochimiques et ultrastructuraux précis dont la présence de « cores » au centre de la fibre musculaire squelettique. Le mécanisme de la maladie reste inconnu. Les études de localisation génétique ont montré dans certaines familles une liaison statistique au locus 19q13.1. En France, l’étude réalisée à Généthon en 1992 (D. Hillaire) sur plusieurs grandes familles multiplex informatives, à l’aide des marqueurs existants, n’a pas permis de trouver de liaison significative à ce locus. Toutefois, le manque de données cliniques et histologiques fiables et l’incertitude concernant le statut de certains sujets inclus (sain ou atteint) a gêné considérablement l’interprétation des résultats. D’autres études ont suggéré une hétérogénéité génétique pour cette affection.
L’hyperthermie maligne (HM) est une affection souvent létale, caractérisée par une hyperthermie et un hypermétabolisme, secondaires à l’inhalation d’anesthésiques halogénés. La susceptibilité à l’hyperthermie maligne, transmise sur le mode autosomique dominant est parfois associée à la CCD. Plusieurs loci sont reconnus pour l’HM et un gène, RYR1, codant pour le récepteur à la ryanodyne et localisé en 19q13.1 a été identifié et 19 mutations sont connues. De nouveaux marqueurs dans la région du gène RYR1 ont été récemment isolés. Les études de transmission des haplotypes dans les familles présentant à la fois une CCD et une susceptibilité à l’HM suggèrent que les gènes CCD et RYR1 sont alléliques.
L’objectif premier de ce projet est d’actualiser les données génétiques de la CCD en reprenant les données cliniques, généalogiques et histologiques des familles françaises informatives de CCD afin de reconstituer des pedigrees fiables. Cette étape clinique essentielle de regroupement des familles sera réalisée au sein de la consultation spécialisée de l’Institut de Myologie. A l’heure actuelle, 32 familles comprenant un ou plusieurs cas de myopathie à central core sont répertoriées à l’Institut de Myologie. Chaque membre des différentes familles sera convoqué pour examen neurologique, prise de sang pour étude de l’ADN et éventuellement biopsie musculaire pour confirmation du diagnostic. Ces données permettront de réaliser en collaboration avec l’équipe du Pr. Lunardi (laboratoire de biochimie de l’ADN, UPRES 2019, Grenoble) une analyse de liaison à l’aide des nouveaux marqueurs de la région 19q13.1, dans le but d’affiner la localisation de CCD sur le chromosome 19, couplée à une recherche systématique de mutation du gène RYR1. En cas d’exclusion de ce locus, l’analyse à l’aide de marqueurs répartis sur le génome entier devrait permettre de rechercher d’autres localisations pour CCD.
Ce travail vise à améliorer la compréhension de la génétique de la myopathie à central core et ses relations avec le syndrome de susceptibilité à l’hyperthermie maligne. Il constitue la première étape d’un projet d’identification puis de clonage du ou des gènes de la CCD. Enfin, la définition des loci devrait permettre d’accéder au diagnostic génétique de la myopathie à central core.