Le déficit en calpaïne 3 se traduit par une forme autosomique récessive de dystrophie musculaire progressive et a été retrouvé dans des isolats génétiques tels que la communauté basque (province de Guipuzcoa), l’île de la Réunion ou les Amish. Dans la population générale, ce déficit représente jusqu’à 30-40 % de tous les patients porteurs d’une dystrophie musculaire des ceintures. Les principales caractéristiques des calpainopathies sont la faiblesse des muscles du tronc et plus spécifiquement ceux des ceintures ainsi que l’atteinte du compartiment postérieur de la cuisse. Les premiers symptômes surviennent dans la deuxième décennie dans 75 % des cas avec une variation allant de 11 à 58 ans. Il n’y a pas d’atteinte faciale, oculomotrice, cardiaque et rarement d’hypertrophie des mollets. Des études sur la population basque et réunionnaise ont montré un développement progressif de la maladie aboutissant dans 80 % des cas à une perte de la marche après 20 ans d’évolution, la gravité de la pathologie étant due au type de mutation plutôt qu’à l’âge d’apparition des premiers signes. Le diagnostic de calpainopathie est basé sur l’examen clinique complété d’examens complémentaires tels que l’imagerie musculaire (CT-scan), la mise en évidence de mutations restant l’étape indispensable à la confirmation du diagnostic.
Aucun traitement n’est disponible pour cette maladie. Des travaux sont en cours pour une meilleure compréhension de la fonction de la protéine et la physiologie de la maladie. Ceux-ci aideront à trouver des voies pharmacologiques pour traiter ou arrêter la progression de la pathologie et conduiront à des essais cliniques ultérieurs pour lesquels la détermination de l’histoire naturelle de la maladie est un pré-requis essentiel. Ceci peut s’appliquer pour toutes les myopathies surtout lorsque la progression de la maladie est variable et assez lente comme celle des calpainopathies. Il est essentiel de savoir quel est le meilleur paramètre clinique ou para-clinique pour suivre l’évolution des effets potentiels des traitements. Cela permettra aussi de déterminer le meilleur muscle à injecter localement dans le cadre d'un futur essai de phase I. C’est pourquoi nous proposons de commencer d’établir l’histoire naturelle des calpainopathies sur 2 ans, avec possibilités de suivre les patients après l'étude clinique, en distinguant deux groupes de patients, ceux encore au stade ambulatoire et ceux en fauteuil.
Les cliniciens impliqués dans ce projet sont des experts dans le domaine des myopathies comme en attestent leurs publications. De plus, les deux principales équipes cliniques localisées à San Sebastian et à Paris travaillent en étroite collaboration avec le laboratoire Généthon. L’étude de l’histoire naturelle des calpainopathies se fera à partir de trois groupes de patients : la population basque, réunionaise et métropolitaine, tous caractérisés au niveau moléculaire. D’autres patients de groupes européens pourront être ajoutés ultérieurement (Bruxelles, Padoue) par addendum au protocole.

 

Description de l’histoire naturelle des calpainopathies en vue de déterminer les critères d'évaluation les plus adaptés à de futurs essais thérapeutiques ainsi que la période optimale pour juger de l'évolutivité de la maladie.

Investigateur coordinateur
Pr. JA. Urtizberea (Institut de Myologie)
Autres centres
- San Sebastian (Dr A. Lopez de Munain)
- Saint-Pierre de la Réunion (Dr C. Mignard, Dr. F. Darcel)

 

Patients des 2 sexes, âge entre 15 et 65 ans, atteints de calpainopathie (critère moléculaire : présence des deux mutations ou, s'il y a une seule mutation identifiée, absence totale ou partielle de calpaine 3 au western blot).

- Examen clinique
- Evaluation musculaire quantifiée (QMT)
- Fonction motrice (échelle MFM)
- Mesure d'indépendance fonctionnelle (MIF)
- Qualité de vie (questionnaire SF36)- Dosage de créatine kinase (CK)
- Capacité vitale forcée (spiromètre)
- Mesure de la force manuelle
-  Mesure de la force musculaire par l'ergomètre Biodex
- Scores fonctionnels de Brooke et Vignos
- Degré d'invalidité (indice de Karnofsky)
- Scanner musculaire
- Electrocardiogramme, échocardiogramme

 

Pendant les 2 premières années : Tous les 6 mois: examen clinique, évaluation motrice et fonctionnelle.
Début et fin de l'étude: bilan de la fonction cardiaque, pulmonaire et scanner musculaire.