Les laminopathies représentent un groupe de 10 pathologies cliniquement et génétiquement hétérogènes dues à des mutations dans le gène des lamines A/C (LMNA), deux protéines de l’enveloppe nucléaire. Ces pathologies affectent spécifiquement différents tissus, de façon isolée ou combinée, comme les muscles squelettiques et cardiaque, les nerfs périphériques, le tissu adipeux, les os et la peau. Ainsi, ont été identifiés entre autres la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (AD-EDMD), la myopathie des ceintures de type 1B (LGMD1B), une forme de cardiopmyopathie dilatée associée à des troubles de la conduction cardiaque (DCM-CD) une forme de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT2B1), une forme de lipodystrophie (FPLD) ainsi que des syndromes de vieillissement prématurés (Mandibuloacral dysplasia (MAD), Hutchison-Gilford Progeria syndrome (HGPS), Atypical Werner syndrome (WRN2), Restrictive dermopathy (RD). Depuis l’identification de la première mutation du gène LMNA codant les lamines A et C, dans les formes autosomiques dominantes de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (Bonne & all, 1999) les études  génétiques et physiopathologiques ont connu un développement important.

>>> Gisèle Bonne : À ce jour, nous avons répertorié plus de 197 mutations du gène LMNA chez plus de 980 individus dont 40% ont été identifiées en étroite collaboration avec P. Richard (UF de Myogénétique et Cardiogénétique), le réseau français «EDMD & autres pathologies de l’enveloppe nucléaire» et le consortium européen MyoCluster-Euromen-ENMC. Devant cette très grande diversité, nous avons mis en place une base de données UMD-LMNA (www.umd.be) qui rassemble l’ensemble des données cliniques et génétiques des mutations décrites au sein de nos réseaux ainsi que celles rapportées dans la littérature. Environ 57 % des individus porteurs de mutations LMNA présentent une laminopathie affectant les muscles striés squelettique et cardiaque, dont certaines présentent des phénotypes extrêmement variables. A coté des phénotypes « classiques » de EDMD, LGMD1B et DCM-CD, nous avons identifié de très rares cas associant aux signes «classiques» de EDMD, LGMD1B ou DCM-CD, des signes de lipodystrophie (FPLD) (Van Der Kooi et al., 2002 ; Vanthygen et al., 2004) ou encore de neuropathie périphérique axonale (CMT2B1) (Goizet et al., 2004).

 

>>> Nicolas Levy : Les syndromes progéroïdes segmentaires associés aux Lamines incluent, par ordre de sévérité croissante, les syndromes de type lipodystrophie-Werner atypique (LIRLLC, WS), la dysplasie acromandibulaire (MAD), la progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) et la dermopathie restrictive (RD). Ces syndromes sont caractérisés par des altérations des niveaux d'expression, des fonctions et de la distribution des Lamines A/C, soit primaires, dues à des variations pathogènes de LMNA, soit secondaires, dues à l’altération de ZMPSTE24, impliqué dans la transformation post-traductionnelle du précurseur prélamine A, à partir duquel la Lamine A mature est obtenue. Notamment, les mutations de LMNA responsables des syndromes progéroïdes les plus sévères, HGPS et RD, affectent spécifiquement la Lamine A. Il a été montré que ces derniers syndromes sont dus à une accumulation intranucléaire de prélamine A, tronquée ou à l'état sauvage, respectivement à cause d'une perte de sites de clivage post-traductionnel ou de la perte d'expression de ZMPSTE24. L'accumulation des précurseurs semble avoir un effet dominant négatif sur la fonction et distribution des protéines sauvages résiduelles. De plus, il a été montré récemment in vitro et in vivo, chez des modèles animaux, que la réduction des niveaux de prélamine A exprimée peut restaurer un phénotype cellulaire normal de façon spectaculaire. Ces observations constituent un espoir très concret vers l'application de stratégies thérapeutiques moléculaires ciblées chez les patients.

>>> Gisèle Bonne : Par ailleurs, des mutations dans un autre composant de l’enveloppe nucléaire, MAN1, ont été récemment identifiées. Ces mutations produisant une perte de fonction de la protéine MAN1 sont responsables du syndrome Buscke-Ollendorff, pathologie osseuse complexe (osteopoikilosis). Howard Worman a présenté les résultats récents de son équipe qui a montré que MAN1 se lie aux seconds messagers Smad2 et Smad3 de la voie du TGF beta et antagonise les effets du TGF beta.
Ces résultats sont les premiers à faire le lien entre les défauts de l’enveloppe nucléaire et la régulation de la transduction du signal intracellulaire. Ainsi, il est possible que les mutations affectant les lamines A/C ou l’émerine (dont les mutations sont responsables des formes liées à l’X de EDMD) entraînent une altération de la fonction de MAN1 et de la voie de signalisation du TGF beta, qui pourraient être variables selon les types cellulaires et expliquer ainsi en partie la très grande diversité des phénotypes observés dans les laminopathies.

>>> Gisèle Bonne : La nosologie de ces pathologies est loin d’être complète, malgré l'identification de nombreuses mutations. Pour aller plus loin dans les études physiopathologiques, nous développons deux modèles murins (KI) reproduisant des mutations LMNA identifiées chez des patients atteints d’EDMD (H222P et delK32). Les souris du premier modèle H222P développent une dystrophie musculaire et une cardiomyopathie dilatée sévère très similaires à ce qui est observé chez les patients atteints de EDMD. Les premières souris du deuxième modèle DelK32 sont nées fin 2004 et sont en cours d’étude.
Colin Stewart (Frederick, USA) a présenté les modèles murins porteurs de différentes autres mutations LMNA que son équipe a générés dans le but de reproduire les différentes pathologies décrites chez l’homme. Ainsi, ils ont obtenu différentes lignées de souris présentant soit une dystrophie musculaire et une cardiomyopathie dilatée (KO et mutation H195K), soit une progéria (mutation L530P).
L’étude de l’ensemble de ces différents modèles murins ouvre de nouvelles voies d’analyse des mécanismes par lesquels les mutations du gène LMNA conduisent à cette multiplicité des pathologies, notamment les différentes voies de transduction du signal telles celles du TGF beta,  via Smad, NF-kappa B etc.

 

>>> Nicolas Levy : Le modèle murin, généré par Colin Stewart (L530P), représente un excellent modèle pour l'exploration du phénotype de Progeria. Par contre, il ne correspond pas à la mutation la plus commune de HGPS chez l'homme et par conséquent ne reproduit pas le mécanisme d'accumulation de la prélamine A tronquée. Un des modèles actuellement les plus pertinents dans ce contexte de l'accumulation toxique du précurseur de la Lamine A, correspond au KO du gène ZMPSTE24 développé par Carlos Lopez-Otin. Nous explorons actuellement ce modèle et prévoyons de l'utiliser dans des expériences de croisement avec les modèles spécifiques de la mutation Progeria, lesquels sont en cours de construction. Notre objectif est de tenter de reproduire in vivo ce que nous avons observé in vitro, à savoir l'élimination spécifique du précurseur toxique. Par ailleurs, ces modèles seront utilisés dans le but de bloquer spécifiquement le site cryptique d'épissage de LMNA, dont l'activation est à l'origine de la Progeria typique.

Jeudi 19 Mai à 11h30.
Caroline Pinet, INSERM U621, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
Auditorium AFM de l'Institut de Myologie, Bâtiment Babinski, Hôpital de la Salpêtrière
50/52 Bd Vincent Auriol, Paris 13 - Métro : Chevaleret
Renseignements : Daniel Hantaï - tél : 01 42 16 57 06

 

Jeudi 26 Mai à 11h30.
Christophe Adamy , INSERM U581, Hôpital Henri Mondor, Créteil
Auditorium AFM de l'Institut de Myologie, Bâtiment Babinski, Hôpital de la Salpêtrière
50/52 Bd Vincent Auriol, Paris 13 - Métro : Chevaleret
Renseignements : Daniel Hantaï - tél : 01 42 16 57 06

Lundi 30 mai 2005 de 9 h à 18 h.
Journée organisée au CHU Pitié-Salpêtrière (Auditorium de l'Institut de Myologie/ AFM. Bâtiment Babinski) à Paris.
Thèmes abordés :
- Que sont les cellules souches ? Mise en oeuvre des approches thérapeutiques
- "Cellules souches : de la paillasse à l'Afssaps"...

> Inscription gratuite mais obligatoire au plus tard le 25 mai 2005.
> Consulter le programme. 

 

Du 29 mai au 2 juin 2005, Marseille.
> Renseignement et inscription  (pdf) 
> Site web : http://www.ispgr2005-org.com/

 

18-22 juin 2005, Vienne, Autriche.
> Renseignements administratifs et inscriptions

> Contact  : info@akm.ch
Tel : +41 61 686 77 11
Fax : +41 61 686 77 88 

 

23-25 juin 2005, San Francisco -USA.
> Renseignements administratifs et inscription

> Contact : isscr@isscr.org

Jeudi 2 juin de 14 H 00 à 17 H 30
Le GEM (groupe d'Etudes en Myologie) est une réunion de confrontatation de dossiers anatomo-cliniques difficiles (donc non résolus) ou intéressants pour la communauté "Myologie".
Entre 60 et 80 spécialistes : neurologues, pédiatres, généticiens, anatomopathologistes, ...  venant de France, Belgique et Suisse, assistent aux réunions du GEM pour discuter d'une quizaine de dossiers.
Le GEM se réunit environ quatre fois par an.
Auditorium AFM de l'Institut de Myologie, Bâtiment Babinski, Hôpital de la Salpêtrière
50/52 Bd Vincent Auriol, Paris 13 - Métro : Chevaleret.

> Renseignements : J. Andoni Urtizberea, M.D., Prof., e-mail : ja.urtizberea@wanadoo.fr

Des mises à jour sur le site web de l’Institut de Myologie :

L' Homme de chair,  Michel FARDEAU
Le cerveau est-il fait pour penser ? Et notre chair, serait-elle faite uniquement pour plaire ? Et si notre cerveau était fait pour animer notre chair ? Pour tendre et détendre nos muscles, pour ainsi visiter le monde ?
Nous mangeons, c’est affaire de muscle. Nous respirons, c’est encore affaire de muscle. Notre sang circule dans nos veines, c’est toujours affaire de muscle. Nous travaillons, nous écrivons, nous bâtissons, nous parlons avec nos muscles.
Dans ce livre, Michel Fardeau nous raconte et nous explique tout ce que nous avons appris sur nos muscles. Sur leur constitution. Sur leur fonctionnement. Et surtout sur leur subtile pénétration par les terminaisons nerveuses qui leur donnent vie, mouvement, force et résistance.
Et comment ces connaissances nous mettent sur la voie d’une meilleure compréhension et d’une guérison possible de ces terribles maladies qu’engendrent les ratés de cette belle machinerie, les myopathies.

Michel Fardeau, directeur de recherche émérite au CNRS, et professeur honoraire au CNAM, a été directeur-médico scientifique de l’Institut de myologie à l’hôpital La Pitié-Salpêtrière. Il est membre correspondant de l’Académie des sciences.
Editions Odile Jacob.
ISBN 2-7381-1407-5, 04-2005, 155 x 240, 320 pages (30  €).