Le 5ème congrès du Consortium International sur la Dystrophie Myotonique IDMC5 a rassemblé 150 chercheurs et médecins à Québec du 20 au 23 octobre 2005. Une demie journée était réservée aux rencontres malades et médecins chercheurs. Les présentations ont porté sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la maladie, les protéines intervenant dans ces mécanismes, l’évaluation clinique et les aspects thérapeutiques.

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Rédigé par Martine Devillers, MD - AFM -  Direction  de la recherche et du développement des Thérapeutiques

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Les dystrophies myotoniques DM1 et DM2 sont liées à la présence de triplets CTG ou de quadruplets  CCTG instables dans la partie non codante d’un gène : la  région3’UTR du gène DMPK codant pour une kinase pour DM1 et le 1er intron d’un gène ZNF9 codant un doigt de zinc pour DM2. Les mécanismes impliqués sont de même nature dans DM1 et DM2. Le gène porteur des répétitions est transcrit en ARN. Les ARNm porteurs d’amplification de triplets ou quadruplets sont retenus dans le noyau où ils captent des protéines, CUG-BP et MBNL, impliquées dans l’épissage. Les anomalies d’épissage de gène tels que CLC1, le récepteur à l’insuline ou la troponine cardiaque sont responsables des principaux signes de la maladie.
Cependant, un certain nombre d’inconnues persistent, en particulier on n’explique pas l’absence de formes congénitales dans la DM2.
L’instabilité de l’ADN entrainant une augmentation des séquences répétées dans les tissus et au cours des générations est responsable d’une aggravation progressive de la maladie au cours de la vie et d’une génération à la suivante.
Des défauts dans la réplication, la recombinaison, la réparation de l’ADN impliquant des protéines telles que MsH2, MsH3, sont à l’origine de l’instabilité de l’ADN pouvant conduire soit à des contractions mais, beaucoup plus souvent à des expansions de CTG ou CCTG . Ils sont dépendants de la division cellulaire et entrainent une augmentation importante du nombre de  triplets  dans les tissus à division rapide. Cependant on trouve des expansions, y compris dans les tissus qui ne se divisent pas. Ceci a été montré chez la souris transgénique où l’on observe une amplification des triplets dans le cerveau, le poumon. Par ailleurs, lorsque l’on bloque la division cellulaire par des drogues, on continue à observer une augmentation des triplets . Ceci montre que la division cellulaire n’est pas nécessaire pour obtenir des expansions.
Il a été montré que les anomalies de splicing concernaient bien d’autres protéines que celles déjà connues,  par exemple la protéine tau, la dystrophine, la dystrobrevine, le récepteur à la ryanodine. D’autre part certaines équipes ont montré que des protéines autres que CUG-BP et MBNL se liaient aux répétitions CUG et étaient séquestrées dans le noyau intervenant sur l’épissage. L’une d’entre elle, STR1, inhiberait la différenciation cellulaire et pourrait être responsable de la dystrophie.
De nombreux modèles animaux en particulier murins ont été développés et permettent d’étudier l’instabilité de l’ADN et les mécanismes moléculaires de la maladie. Le rôle des protéines qui se lient aux CUG est étudié sur les modèles murins, parfois conditionnels, mais également sur des modèles de drosophiles et de zebrafish.

 

Il existe une corrélation entre la taille des CTG et l’âge de début et la gravité de la maladie.
Cependant le mosaïcisme somatique rend difficile l’évaluation  précise de ces corrélations. Le mosaïcisme dépend de l’âge, des tissus concernés et de la longueur des répétitions. On retrouve une bien meilleure corrélation lorsque l’on utilise la taille héritée des répétitions qu’il est important de définir. La taille héritée est représentée par la taille minimum des CTG observée par PCR pour un tissu donné.

Des registres et des banques de données ont été développés qui permettent d’étudier les corrélations génotype-phénotype ou de définir les critères les plus discriminants dans l’évolution de la maladie qui pourront être utilisés dans des essais cliniques.
Le suivi longitudinal chez 160 patients a permis de définir que le fléchisseur du cou et les muscles distaux des membres étaient plus utiles que d’autres pour évaluer la progression de la maladie, de même le résultat du hand grip par dynamométrie. L’évaluation de la fonction  semble plus utile que celle de la force.

 

L’étude de la myotonie par électromyographie montre des aspects différents dans DM1 et DM2. Elle est retrouvée plus facilement dans les muscles distaux dans DM1 et dans les muscles proximaux dans DM2 , les graphiques d’enregistrements ont un aspect différent.
L’étude de l’excitabilité de l’unité motrice chez des patients DM1 et DM2 a permis de montrer que la période réfractaire était augmentée dans DM1 mais semblait conservée dans DM2. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser  si cette technique pourrait être utilisée dans l’évaluation des patients atteints de dystrophie myotonique et permettrait de discriminer DM1 et DM2.

 

La mort subite d’origine arythmique est responsable d’un tiers de la mortalité dans la DM1. L’atteinte cardiaque se manifeste par des troubles de la conduction chez les patients plus âgés alors que les troubles du rythme sont fréquents chez les patients plus jeunes. Une étude systématique française incluant un bilan électrophysiologique a retrouvé un intervalle HV supérieur à 70 ms chez 33.8% des patients, ce qui représente un haut risque de mort subite. Il n’existe pas de corrélation entre la taille des CTG et les troubles dysrythmiques. Les résultats de cette étude ont permis de définir des critères d’implantation de pace maker et de défibrillateur. Cependant, l’impact des traitements préventifs médicamenteux (IEC et béta-bloquants) sur le pronostic reste à définir.

 

L’importance de l’implication du système nerveux central dans la maladie est de plus en plus reconnue et étudiée, qu’il s’agisse des troubles du sommeil ou des atteintes cognitives. Des anomalies du système nerveux central sont également retrouvées dans les modèles de souris et ont  permis de définir le rôle toxique des ARN mutés sur les cellules nerveuses. L’extrapolation  des résultats de la souris transgénique à ceux observés chez l’homme par l’imagerie ou l’évaluation neuropsychologique devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques de l’atteinte du SNC. On retrouve une corrélation entre les troubles neuropsychologiques et les aires du cerveau présentant des anomalies à l’IRM.
En ce qui concerne le sommeil, l’hypersomnolence ( EDS) augmente parallèlement à  l’atteinte musculaire. Une étude a montré que dans DM1 l’EDS n’était pas due à un défaut de l’hypocrétine ni de son récepteur. La fatigue est fréquemment notée par les malades, qu’il existe ou non une hypersomnolence.

 

Plusieurs présentations ont porté sur les formes congénitales et infantiles de la maladie et ont  montré qu’elles ne constituaient pas de 2 entités distinctes mais qu’il s’agissait plutôt d’un continuum clinique avec une forme intermédiaire avec des petits signes présents à la naissance mais ne nécessitant pas de  réanimation néonatale. Cette forme représente 30% de l’ensemble des atteintes débutant dans l’enfance. L’identification de cette forme infantile à début très précoce est particulièrement importante pour la prise en charge clinique et le conseil génétique. Toutes ces formes infantiles ont en commun une prédominance de signes non musculaires, principalement des difficultés d’apprentissage et un retard scolaire.
Certains de ces groupes ont fait l’objet d’étude pour le profil cognitif, le sommeil, les difficultés de lecture et de langage.
L’hypersomnolence diurne est une plainte fréquente chez ces enfants atteints de formes infantiles et congénitales de DM et pourrait contribuer aux difficultés scolaires observées chez ces enfants. Une étude dans un groupe d’enfants atteints de la forme infantile de la maladie a montré que la fatigue était notée chez 66% d’entre eux et l’hypersomnolence chez 57%.
L’étude du sommeil a permis de mettre en évidence des apnées du sommeil dans  29%  des cas et des mouvements anormaux des jambes entrainant une fragmentation du sommeil  dans 38%. La fatigue est accusée par 66%  de ceux qui présentent des apnées du sommeil et chez 100% des enfants avec des mouvements anormaux des jambes alors qu’en l’absence de ces 2 symptômes on ne la retrouve que dans 29% des cas. Un traitement  adapté devrait permettre d’améliorer les performances scolaires de ces enfants.
Une étude neuropsychologique de ce groupe d’enfants atteints de forme infantile a permis de définir des profils différents selon le sexe du parent transmetteur. Les enfants dont la mère est transmettrice présentent une atteinte globale avec QI bas, aussi bien verbal que non verbal, par ailleurs corrélé à la taille des CTG. Les enfants chez lesquels la transmission est paternelle ont une taille de CTG moindre et présentent une intelligence subnormale mais une atteinte sélective des fonctions visuo-spaciales et de la mémoire de travail.
Dans les formes infantiles une étude du langage et des capacités de lecture a mis en évidence des anomalies spécifiques de la maladie, même chez les enfants à QI normal.
Ces 3 études montrent que des méthodes spécifiques de prise en charge et des traitements médicamenteux  peuvent être mis en place chez ces enfants et devraient contribuer à améliorer leurs performances scolaires.

Des drogues ou des outils pouvant potentiellement être utilisé comme traitement de la DM ont fait l’objet d’évaluation lors d’études précliniques ou cliniques :
Certains médicaments utilisés en chimiothérapie dans le cancer entrainent une réduction de la taille des amplifications de triplets (CTG et CAG) comme cela a été retrouvé sur les lignées  lymphoblastiques de patients DM traités par ces drogues et sur des cellules en culture exposées à des antimitotiques. Il  serait intéressant d’étudier le comportement des expansions de triplets dans d’autres tissus de patients DM traités pour cancer et de voir si ces réductions de triplets s’accompagnent d’un blocage ou d’un ralentissement dans l’évolution des maladies à triplets répété.

 

Un essai randomisé comparant 2 doses de mexiletine contre placebo a montré l’efficacité du produit sur le temps de relaxation de la main. Cependant, étant donné les risques cardiaques éventuels du produit, d’ailleurs considérés comme minimes par certains, il semble important de déterminer si l’efficacité du mexitil est limitée à la seule myotonie ou si elle concerne également les douleurs, la force et la fonction musculaire. Ceci permettrait d’élargir les indications de ce traitement.

 

Une équipe japonaise a montré que certains dérivés flavonoïdes inhibaient les effets en cis et en trans et réduisaient la cytotoxicité des répétions CTG sur un modèle cellulaire en culture ; Ceci en ferait des candidats potentiels pour une thérapie des maladies à triplets répétés. D’autre part, le modèle utilisé devrait permettre de tester d’autres produits actifs pour modifier la taille des séquences d’ADN répétées.

 

 

Un essai préclinique financé par l’AFM a montré l’efficacité de ribozymes et d’antisens  injectés en intramusculaire dans le muscle tibial antérieur d’une souris DM à réduire le niveau des ARN mutés retenus dans le noyau. Il faut alors déterminer si, dans ces conditions, le muscle retrouve une fonction normale. Ceci sera évalué par des méthodes fonctionnelles et différentes techniques d’imagerie. Si les résultats étaient positifs cela permettrait d’envisager l’utilisation d’antisens et de ribozymes comme un outil de thérapie génique de la dystrophie myotonique chez l’homme.