- Un traitement de prévention par bêta-bloquant à l’essai chez les enfants DMD
Les bêta-bloquants (comme le nebivolol, le metoprolol, le carvédilol ou le bisprolol) sont des médicaments dont l’efficacité a été prouvée chez les insuffisants cardiaques. Un essai clinique chez les enfants atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) va démarrer pour évaluer leur efficacité en association avec les IEC afin d’améliorer l’effet préventif de ceux-ci sur l’apparition et la progression de la dysfonction myocardique.
L’étude sera multicentrique, avec au moins 4 patients dans chaque centre et un total de 27 patients minimum dans chaque groupe. La durée minimale de la période d’inclusion prévue est d’un an et demi avec un suivi minimum de 5 ans. Un point intermédiaire sera réalisé à 3 ans. Les enfants susceptibles d’être inclus dans l’essai sont des enfants DMD de moins de 15 ans. La maladie aura du être confirmée par biopsie -à moins que ces enfants soient membres d’une famille porteuse d’une mutation responsable de la DMD et présentent le phénotype de la maladie. Leur fraction cardiaque d’éjection devra être supérieure ou égale à 50% (la norme étant de 60%).
Les patients exclus de cet essai seront ceux qui ont une indication à un traitement par bêta-bloquant .Les patients recevant des corticoïdes pourront être inclus dans l’essai – mais aucun essai officiel en France n’est encore en place pour les corticoïdes dans cette tranche d’âge. Parmi les autres critères d’exclusion, on trouve : une urée supérieure à 7mmol/L, une affection hépatique (selon le taux de gamma-GT, sachant que pratiquement tous les enfants DMD ont des transaminases trois fois plus élevées que la norme après 10 ans), une pression artérielle systolique inférieure à 80mmHg en décubitus et inférieure à 70mmHG en position assise.
Une période de titration est prévue. La posologie de 7,5mg/jour pourra être atteinte chez les enfants de plus de 60kg.
Le critère d’évaluation sera la fraction d’éjection car il s’agit d’un indice pronostic reconnu dans l’insuffisance cardiaque et, désormais, dans la DMD. Le critère principal d’efficacité sera plus précisément la non-dégradation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), mesurée par méthode isotopique, à 60 mois. Des indices plus sensibles comme le Doppler tissulaire à l’anneau mitrale (DTI) pourront être utilisés comme critères secondaires. Dans le cadre du suivi à long terme de ces malades, l’effet sur la mortalité sera également analysé.
L’étude sera promue par la Société française de cardiologie (SFC). L’AFM a déjà proposé son soutien financier tandis qu’une subvention accordée par la SFC sera dédiée au complément logistique nécessaire pour ce travail.
- Un traitement préventif par IEC à l’essai chez les jeunes enfants DMD
Deux familles d’antihypertenseurs sont susceptibles de diminuer la production et l’effet de l’angiotensine II. Il s’agit des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et des sartans. Ces médicaments ont prouvé leur efficacité chez l’adulte, dans le cadre du traitement de l’insuffisance cardiaque et de l’hypertension artérielle. Ils sont utilisés chez l’enfant dans ces indications bien qu’ils ne disposent pas d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette tranche d’âge.
Un travail récent mené sur des souris mdx (déficientes en dystrophine) a montré que l’inhibition de l’angiotensine II au niveau musculaire permettait de maintenir les capacités de régénération du muscle strié. Un essai utilisant un IEC (le perindopril) s’adressant à des enfants beaucoup plus jeunes (4 à 7 ans) va être mené afin de tester, cette fois, la préservation de la force musculaire squelettique. L’effet attendu est le blocage de la voie du TGF-bêta, habituellement activée par l’angiotensine II et qui joue un rôle délétère sur le muscle squelettique en diminuant se régénération et en augmentant la fibrose.
Cet essai devrait concerner au minimum deux groupes de 20 patients : un groupe traité par un placebo et un groupe traité par IEC. L’étude devrait durer 2 ans, avec une période d’inclusion de 1 an démarrant en janvier 2008. Une évaluation intermédiaire est prévue à 1 an. L’essai ne sera interrompu à ce stade que si le Comité de surveillance constate une différence significative au millième entre les deux groupes.
Le critère principal d’évaluation sera le périmètre de marche en 6 minutes -un test de fatigabilité validé et simple à réaliser chez les enfants. Les critères secondaires seront plus variés : temps de relevé au sol ou montée de trois marches, testing musculaire sur les 18 muscles proximaux, évaluation fonctionnelle respiratoire (EFR) –capacité vitale et sniff test. Des IRM cardiaques et musculaires (notamment pour quantifier la fibrose) seront réalisées dans certains centres.
