Bien que la myasthénie autoimmune ne soit pas une maladie héréditaire, le rôle de facteurs génétiques prédisposants ou au contraire protecteurs est maintenant bien reconnu. Leur étude est toutefois complexe. En effet, d’une part, il s’agit en général de polymorphismes communs qui sont également présents dans la population générale, chez des personnes non malades. D’autre part, un phénomène génétique très répandu, appelé déséquilibre de liaison, qui consiste en l’association préférentielle d’allèles de gènes voisins, empêche de discriminer aisément les effets de locus proches.
L’association du complexe HLA dans la forme de myasthénie la plus fréquente, celle touchant des femmes jeunes et associée à une hyperplasie du thymus, est connue depuis longtemps. Le travail récent de Claire Vandiedonck (équipe de H-J Garchon) a démontré pour la première fois, grâce à une analyse avec une première carte de marqueurs de résolution intermédiaire (1 marqueur pour 100 000 bases), la complexité du rôle du complexe HLA mais aussi l’importance de son effet dans cette forme de la maladie. Ces travaux ouvrent la voie à l’analyse à haute résolution de la région (1 marqueur pour 4000 bases) avec la dernière génération de puces à ADN.
Matthieu Giraud (équipe de H-J Garchon en collaboration avec David Beeson à Oxford et Bruno Kyewski à Heidelberg) a quant à lui étudié de façon exhaustive le gène CHRNA1 qui code la sous-unité alpha du récepteur musculaire de l’acétylcholine, cible de la réaction autoimmune chez la majorité des patients myasthéniques. Il a identifié un polymorphisme situé dans la région promotrice du gène qui est associé à un âge de début très précoce de la maladie dans deux populations indépendantes, l’une française, l’autre anglaise. Il a ensuite montré que ce polymorphisme était fonctionnel et altérait la voie de signalisation des interférons (molécules du système immunitaire appartenant à la famille des cytokines et principalement impliquées dans la défense contre les virus), suggérant pour la première fois le rôle de cette voie dans l’établissement de la tolérance immunitaire.

Deux données importantes ont poussé les chercheurs de l’équipe de Jean-Charles Guéry à étudier le rôle des hormones sexuelles telles que les oestrogènes dans les mécanismes autoimmuns :
1/ de nombreuses maladies autoimmunes dont la myasthénie sont plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes.
2/ il existe des variations dans la sévérité de la maladie durant la grossesse.
Laurent Delpy a ainsi étudié l’effet d’un œstrogène, le 17-beta oestradiol (E2), sur le développement de la myasthénie autoimmune expérimentale (MAE) chez la souris. Ces travaux ont montré que le traitement à l’E2 augmente la sévérité de la MAE. Cette aggravation de la myasthénie autoimmune chez les animaux traités à l’E2 est due à une amplification de la réponse immunitaire contre le récepteur à l’acétylcholine (augmentation de la synthèse de cytokines proinflammatoires par les lymphocytes Th1 et de la production d’auto-anticorps anti-RACh par les lymphocytes B).
Ces résultats constituent la première mise en évidence d’un effet aggravant des oestrogènes dans la myasthénie autoimmune chez l’animal ; ils pourraient permettre en outre d’expliquer l’atteinte préférentielle des femmes dans de nombreuses maladies autoimmunes dont la myasthénie. 

A partir d’un cas difficile d’intolérance thérapeutique, l’équipe de Thierry Kuntzer s’est interrogée quant à la fréquence et causes d’évolutions «non-satisfaisantes» de MG. Les différentes classifications de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) ont été utilisées dans cette étude prospective; 41 patients inclus avec un suivi moyen de 6 ans, répartis de manière homogène dans la classification de sévérité. La majorité (88%) avaient des anticorps anti-RACh; 20% des séronégatifs des anticorps anti-MuSK. L’évolution «non-satisfaisante», cotée par le MGFA PostIntervention Status, atteignait 50% des patients; dans 2/3 des cas, les non-satisfactions auraient pu être prévenues (sous-dosages ou complications simples du traitement). Ces résultats n’étaient pas attendus, ni comparables en l’absence d’une littérature similaire. Cette étude renforce l’idée de la nécessité à un suivi régulier et spécialisé des MG.

 

Il existe différentes formes de myasthénies autoimmunes aboutissant aux mêmes symptômes cliniques, fatigabilité et faiblesse musculaires, mais sous-tendues par des mécanismes pathogéniques distincts. Le groupe du Professeur Angela Vincent a joué un rôle capital dans la mise en évidence et la compréhension de ces différents mécanismes.

La myasthénie autoimmune ou myasthenia gravis (MG) est associée dans la majorité des cas à la présence d’anticorps sériques anti-RACh (MG-RACh), très spécifiques et pathogènes. La maladie peut débuter à tous les âges mais, du fait du vieillissement de la population, l'on observe un nombre croissant de patients présentant leurs premiers signes après l’âge de 60 ans. Les anticorps anti-RACh agissent par des mécanismes combinés de lyse médiée par le complément de la membrane post-synaptique et d’une dégradation accrue des RACh. Le thymus est souvent anormal, le siège d’une hyperplasie folliculaire chez des patientes jeunes, ou d’un thymome. Ces anomalies jouent certainement un rôle, encore mal compris, dans l’apparition des anticorps. Les traitements immunosuppresseurs habituellement utilisés donnent de bons résultats dans la majorité des cas.
Dans le sérum de mères dont l'enfant développe une arthrogrypose congénitale généralisée, les anticorps inhibent directement la fonction de la sous-unité gamma du RACh, qui est spécifique du RACh de type fœtal. Ces anticorps causent une paralysie fœtale et une hypoplasie des poumons. Par extension, il se pourrait que d'autres anticorps sériques maternels dirigés contre des antigènes neuronaux ou musculaires soient à l'origine du développement fœtal anormal de certains enfants.
Une autre forme de myasthénie autoimmune est caractérisée par l’absence d’anticorps anti-RACh mais aussi, comme l’a découvert le groupe du Professeur Angela Vincent, par la présence d’anticorps anti-MuSK (MG-MuSK). Le mécanisme d’altération de la transmission neuromusculaire par les anticorps anti-MuSK n'est pas clair. Une des difficultés vient de ce que les muscles bulbaires et de la face qui sont le plus sévèrement atteints et deviennent souvent atrophiques, sont difficiles à étudier in vitro. Le thymus est généralement normal. Les traitements immunosuppresseurs sont globalement efficaces, bien que les stéroïdes ne le soient pas toujours. Des résultats expérimentaux préliminaires obtenus dans des modèles de culture cellulaire suggèrent que les anticorps anti-MuSK agissent par un mécanisme indépendant du complément et entraînent une surexpression des gènes de l’atrophie musculaire. Les stéroïdes pourraient également jouer un rôle dans l’atrophie musculaire.
Enfin, il existe des patients sans anticorps anti-RACh et sans anticorps anti-MuSK (MG séronégative). Dans ces cas-là, le diagnostic peut s’avérer difficile malgré l’aide précieuse de l’EMG. Le sérum de ces patients provoque une désensibilisation du RACh dans des modèles de culture cellulaire, qui serait due à des IgM plutôt qu à des IgG comme dans la forme commune de MG. Leur thymus ressemble à ceux des MG-RACh. Une hypothèse est qu’il s’agisse d’anticorps anti-RACh mais de faible affinité.
Ces différentes formes de MG illustrent la diversité des mécanismes auto-immuns sous-jacents, conduisant pourtant à des symptômes cliniques similaires, ainsi que les mécanismes compensateurs qui surviennent à la jonction neuromusculaire et les fondements à l'origine de leur importante diversité phénotypique.