Les SMC sont des maladies héréditaires chroniques, rares et invalidantes, débutant souvent dès l'enfance et pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ils ont en commun une anomalie de la transmission neuromusculaire qui s’exprime cliniquement par une faiblesse musculaire accentuée par l’effort. Ils forment cependant un groupe d’affections hétérogènes tant sur le plan clinique, de l’hérédité et des mécanismes physiopathologiques qui les sous-tendent ce qui explique la difficulté d'un diagnostic physiopathologique complet.
Nous avons mis sur pied en 2001 un réseau clinique et de recherche sur les SMC.  Il réunit des services cliniques de neuropédiatrie et de neurologie adulte et des laboratoires de recherche spécialisés dans l'étude la jonction neuromusculaire (tableau). Il a permis de développer pour la première fois en France l’approche et les moyens nécessaires à une caractérisation des SMC qui repose sur la clinique, l’électroneuromyographie, l’étude des jonctions neuromusculaire sur biopsie musculaire et l’identification de mutations dans les 9 gènes connus à ce jour, le dernier venant d’être identifié par notre réseau.C’est ainsi qu’ont pu être étudiés les 100 patients recensés alors dans la population française et une solution moléculaire a pu être donnée pour 55 d'entre eux permettant un traitement adapté et, pour certains, un conseil génétique.
Outre l'identification de mutations dans les 9 gènes connus, nous recherchons de nouveaux gènes responsables des SMC dans l'ensemble des patients non caractérisés actuellement. Ceci passe par une stratégie classique d'analyse liaison quand elle s'avère possible mais surtout par une stratégie gène candidat qui repose sur l’étude en parallèle des biopsies musculaires des patients et de leur ADN. Pour démontrer le caractère pathogène des mutations nouvelles identifiées mais aussi dans la perspective de nouvelles thérapeutiques, nous utilisons et développons des modèles d’expression de ces mutations (modèles cellulaires et modèles murins).
Ce réseau s'appuie sur les centres de référence en pathologie neuromusculaire nouvellement labellisés et réunit des équipes cliniques et des groupes de recherche de très haut niveau. Il permet tout à la fois de développer les outils diagnostiques et les modèles expérimentaux seuls à même de parvenir à une caractérisation complète des SMC afin d’autoriser un traitement adapté et de donner un conseil génétique approprié aux patients.

Les études génétiques dans les syndromes myasthéniques sont récentes et ont déjà montré l’existence d’une importante hétérogénéité génétique.
- Très peu de mutations du gène CHAT codant la Choline Acétyl transférase ont été identifiées dans les formes présynaptiques.
- Dans les formes synaptiques avec déficit en acétylcholine, des mutations  du gène COLQ codant la queue collagénique de l’acétylcholinestérase sont retrouvées fréquement.
- Dans les SMC postsynaptiques, 20% des patients sont mutés dans CHRNE (sous unité epsilon du récepteur de l’acétylcholine) et 20% dans RAPSN (rapsyne).
De très nombreuses mutations sont décrites dans ces gènes et dans la grande majorité des cas, chaque famille ou patient présente sa propre mutation, suggérant qu’il s’agit de  « mutations privées ». Cependant, quelques mutations sont retrouvées avec une plus grande fréquence dans certaines populations, et montrent l’existence d’un effet fondateur. Il s’agit entre autre de la mutation I336T de CHAT dans des familles d’origine turque, la mutation G240X de COLQ qui aurait un effet fondateur au Moyen Orient,  la mutation gitane 1267delG dans CHRNE et la mutation N88K dans RAPSN qui a un effet fondateur d’origine indo-européenne.
Pascale Richard et son équipe ont montré que la  mutation 1293insG de CHRNE est très souvent présente chez les patients originaires du pourtour méditerranéen (60%) par rapport à l’ensemble des mutations de ce gène chez des patients Européens (20%). L’analyse d’une cohorte de patients porteurs de cette mutation a montré l’existence d’un effet fondateur dans ces populations.
Dans un objectif diagnostique, la recherche directe de cette mutation chez des patients issus du pourtour méditerranéen permet une identification rapide de l’anomalie moléculaire en cause.

 

Thierry Kuntzer a discuté les manifestations cliniques et électrophysiologiques d’un patient de 45 ans ayant un syndrome myasthénique congénital s'exprimant par une parésie appendiculaire asymétrique et respiratoire, et s’étant révélé porteur d’une double mutation hétérozygote du gène COLQ; une amélioration motrice par la prise d’éphédrine est espérée.

 

 

 

Par ailleurs, des observations cliniques de patients présentant un SMC ont  été présentées par Thierry Kuntzer et Tanya Stojkovic.  L'effet bénéfique apparemment paradoxal de la 3,4-diaminopyridine chez les patients présentant une mutation dans le gène COLQ a été discuté.