IM : Comment avez-vous découvert les cellules PICs ?
DS : Nous avons marqué par immunofluorescence le facteur de transcription Pax7 et le facteur de régulation PW1 sur des coupes de muscles. Nous avons ainsi pu identifier une nouvelle petite sous-population de cellules interstitielles (PW1+/Pax7-) que nous avons appelé PICs (pour PW1+ Insterstitial Cells) qui se distinguent des cellules SAT (PW1+/Pax7+). Dans une coupe de muscle, on observe autant de PICs que de cellules SAT. 
On a jusque-là considéré que les cellules satellites (SAT) étaient « les » cellules souches musculaires et donc responsables en particulier de la régénération et de la croissance. On a pourtant pu observer qu'elles ne se divisent pas facilement et que les thérapies avec ces cellules ne marchent pas très bien (à l'exception du traitement de très petits muscles tels que les muscles oculaires). Elles ne comptent donc pas toutes les qualités des cellules souches issues des autres tissus.

 

Quelles sont les caractéristiques de ces cellules ?
La destinée des PICs est variable, elles constituent donc une population de vraies cellules souches. Leur multipotence les autorise à la fois à se différencier en plusieurs types cellulaires et à se répliquer dans des proportions importantes.
Par exemple in vivo, si l’on injecte des PICs fraîchement isolées dans un muscle, elles se différencient un petit peu en cellules SAT, beaucoup en fibres et beaucoup se répliquent en PICs.  Lorsqu’on cultive des PICs in vitro, une majorité devient du muscle lisse et n’exprime plus PW1, et la minorité qui reste PW1+ initie l’expression de tous les gènes impliqués dans la myogénèse pour devenir des fibres musculaires squelettiques. Dès lors, les PICs perdent leur plasticité. Nous cherchons donc à savoir quels sont les signaux du milieu local in vivo qui stimulent la réplication des PICs.
Par ailleurs on observe qu’il y a énormément de PICs à la naissance et leur nombre diminue avec l’âge, à la différence des cellules SAT dont le nombre reste stable.

 

Vous écrivez dans l’article que les PICs ne sont pas issues de la même lignée cellulaire que les cellules SAT, quelles en sont les conséquences ?
Cela bouscule le « dogme » selon lequel le lignage musculaire est très fixé chez l’embryon. Nous mettons ici en évidence que la moitié de la population de cellules myogéniques, jusque-là ignorée alors qu’elle est la plus robuste et la plus riche en potentiel souche, n’est pas issue de cette lignée ! Nous allons maintenant explorer les potentialités de ces cellules qui sont extrêmement intéressantes pour la thérapie. Mais comme je le disais plus haut, nous devons identifier les signaux qui permettent leur réplication.

 

Cette découverte ouvre-t-elle de nouvelles perspectives pour la thérapie cellulaire ?
 Nous avons mis en évidence que les PICs déclenchent des signaux positifs pour le muscle. Par ailleurs, nous avons montré que le nombre de PICs est très important pour la santé du tissu musculaire, que la communication PICs/cellule SAT est essentielle pour la cellule SAT. Tout cela dessine un tableau prometteur pour améliorer la thérapie cellulaire.

 

Quelles seront les prochaines étapes ?
Nous venons de débuter un projet sur 5 ans soutenu par la coumunauté eurpéene (EC-FP7).  Trois essais cliniques sont prévus autour de la mobilisation des cellules souches dans le muscle et dans les vaisseaux. L’idée est de faire travailler de concert 15 équipes et 3 compagnies, des chercheurs très cliniques, des chercheurs qui travaillent pour trouver une thérapie et des chercheurs plus axés sur le fondamental avec l’idée très forte de l’importance de cette recherche translationnelle. Comme coordinateur du projet, j’ai réussi à orienter la marche du projet afin de ne pas le conduire de façon linéaire suivant le sens « bench to bedside » mais plutôt de commencer en se basant sur les résultats de recherches déjà bien avancées. Ce qui nous laissera ensuite du temps pour nous demander i) pourquoi cela n’a pas fonctionné, ou ii) pourquoi cela n’a pas fonctionné aussi bien que prévu, ou encore iii) pourquoi cela a fonctionné mieux que prévu. C’est un fonctionnement plus circulaire que linéaire !
Enfin en ce qui concerne la médecine régénérative, la greffe de PICs est une piste possible mais pour l’instant extrêmement chère et compliquée, pour autant, il est intéressant de continuer les recherches dans ce sens. On peut imaginer corriger ses propres cellules et les réinjecter, mais reste le faible risque (de mieux en mieux maîtrisé) lié à l’utilisation de virus. Ce qui nous paraît finalement le plus simple à réaliser est la recherche de molécules pharmaceutiques déjà existantes, ciblées pour stimuler les cellules souches ou pour améliorer l’environnement tissulaire. C’est, il me semble, ce qui est réalisable le plus rapidement.

 

* Mitchell KJ, Pannérec A, Cadot B, Parlakian A, Besson V, Gomes ER, Marazzi G, Sassoon DA. Identification and characterization of a non-satellite cell muscle resident progenitor during postnatal development. Nat Cell Biol. 2010 Jan 31. [Epub ahead of print]