Thomas Voit, Directeur scientifique de l'Institut de Myologie et membre du comité de programme de la World Muscle Society nous fait part de ses impressions sur la12ème réunion de la WMS qui s'est tenue du 17 au 20 octobre à Giardini Naxos en Sicile.

 

Et concernant les plénières ?
J'étais vraiment très content des plénières. Il faut dire que le comité de programme choisit les orateurs non seulement sur la qualité scientifique de leurs travaux mais aussi sur leur aisance à l'oral et leur capacité à transmettre leur savoir. Une bonne présentation orale est stimulante pour les discussions. Cela donne une qualité supplémentaire au congrès.

 

Cette année, trois groupes de pathologies étaient à l'honneur : les myopathies métaboliques, les dystrophies musculaires congénitales et les myopathies congénitales. Comment le comité de programme choisit-il ces thèmes ?
Deux ans avant le congrès, nous nous réunissons toute une journée pour décider des trois thèmes. Ce que nous voulons surtout, c'est faire ressortir les maladies où il a du nouveau et des développements dans les thérapeutiques, en faisant évidemment attention à ce qui avait été sélectionné les années précédentes. Le comité d'organisation peut proposer un ou plusieurs thèmes mais cela est soumis à une discussion très importante. Pour 2007, ce sont les italiens qui avaient proposé les myopathies métaboliques. Au début, nous étions hésitants parce-que ce sont des pathologies complexes et qu'il y a peu de laboratoires sur le sujet. Finalement, nous les avons défiés de trouver beaucoup de nouvelles informations et nous n'avons pas été déçus.

 

Justement, qu'avez vous retenu concernant les myopathies métaboliques?
La première journée qui était consacrée aux myopathies métaboliques fut très riche et très dense en informations nouvelles. Les connaissances sur les myopathies mitochondriales se sont énormément développées. De nombreux gènes sont impliqués et les présentations cliniques sont très variables. Je pense qu'il faut se poser la question d'une myopathie mitochondriale face à toutes manifestations cliniques touchant le muscle, le système nerveux périphérique ou le système nerveux central. Comme le processus de diagnostic est très complexe, les mitochondriopathies sont très sous-diagnostiquées. Et c'est dommage car ce sont des maladies parfois traitables. Un bon exemple d'un diagnostic réussi de bout en bout est la nouvelle myopathie métabolique présentée par H. Topalogu (Turquie). C'est une histoire complète qui va de la description clinique d'une famille jusqu'au diagnostic moléculaire et au traitement des patients.

Qu'avez vous retenu concernant les dystrophies musculaires congénitales (DMC) ?
Comme je l'ai dit dans ma présentation lors du congrès, beaucoup de pistes thérapeutiques commencent à émerger dans les DMC alors que ce n'est pas évident dans ces maladies. Je pense en particulier à la piste de l'agrine dans la DMC mérosine négative (DMC1A ou mérosinopathie). Nous allons d'ailleurs développer une collaboration avec la société Santhera sur ce sujet. Le but est de tester des AAV-mini-agrine dans des souris modèles dy/dy après la naissance ainsi que sur des lignées de myoblastes provenant de patients atteints de DMC1A. Une autre collaboration dont je suis très content est celle qu'a développée Suzanna Quiyano-Roy avec des laboratoires d'autres pays comme les États-Unis ou l'Angleterre en particulier. Elle a ainsi décrit une nouvelle forme de DMC avec faiblesse musculaire axiale sélective et évolution progressive, liée à des mutations de LMNA. Il est rare que les mutations de la lamine entraînent des phénotypes aussi sévères et cela pose aussi des questions sur les mécanismes physiopathologiques. Vu le lien entre la lamine et la chromatine, les phénotypes sévères pourraient refléter une dérégulation de plusieurs gènes impliqués dans le développement. Une affaire à suivre…

 

Vous avez également évoqué une nouvelle forme de DMC liée à la nesprine. Pouvez-vous nous en dire plus?
Comme ces résultats ne sont pas encore publiés, nous ne pouvons pas trop en parler. C'est une nouvelle maladie probablement assez rare. L'implication de la nesprine (ou enaptine) qui est une protéine de l'enveloppe nucléaire est très intéressante. Cela suggère un rôle de plus en plus important du complexe de la membrane nucléaire. Je suis sûr qu'on découvrira dans les prochaines années d'autres maladies liées à ces protéines. 

 

Qu'avez vous retenu concernant les myopathies congénitales?
J'ai particulièrement apprécié la présentation de Kathy North (Australie) qui a fait un point très complet sur les myopathies congénitales. En outre, ces films de culture cellulaires qui représentaient l'ontogénèse des bâtonnets dans les myopathies à némaline, étaient fascinants. Contrairement à l'histologie classique qui donne une image statique de la cellule musculaire, ces films nous montraient un processus dynamique. La présence d'actine dans le noyau suggère qu'elle pourrait avoir un rôle dans l'expression de certains gènes. En effet, il existe un cytosquelette à l'intérieur du noyau qui peut influencer la conformation de la chromatine et donc l'expression des gènes, par exemple au cours du développement. Cependant, on ne comprend pas encore bien pourquoi certaines mutations provoquent la formation de bâtonnets dans le noyau et d'autres, leur formation dans le cytoplasme.
Les posters sur les myopathies congénitales étaient également très intéressants et il est de plus en plus clair que des mutations dans le même gène peuvent provoquer des profils anapathologiques ou cliniques très différents.

Que pensez-vous des résultats des essais cliniques présentés durant la dernière journée consacrée aux thérapeutiques?
Il y a effectivement plusieurs essais thérapeutiques en cours dont on commence à voir les avancées mais malheureusement, les progrès restent encore assez limités à cause des réglementations et des procédures administratives qui sont très lourdes. Par exemple, pour l'essai dans la gamma-sarcoglycanopathie, on a mis un an pour faire le test chez seulement 3 patients. De plus, la production d'AAV en grande échelle limite également l'accélération vers le médicament. En même temps, en tant que médecin, je pense qu'il ne faut pas se précipiter vers la clinique quand on n'a pas effectué toutes les étapes précliniques nécessaires à la sécurité du patient. Par exemple, en ce qui concerne les morpholinos ou les 2’Ométhyl phosphorothioates pour la stratégie de saut d'exon, il serait intéressant de comprendre ce que deviennent ces molécules avec le temps une fois qu'elles sont intégrées dans la cellule. Puisqu'elles sont faites pour ne pas être dégradées, on pourrait craindre une accumulation toxique de ces composés et les études précliniques sur souris ou sur culture cellulaires ne me semblent pas suffisantes pour étudier cela. D'où l'importance de faire des recherches précliniques sur le gros animal.

 

Justement, on a pu voir au congrès qu'il y avait de plus en plus d'études sur des chiens.
Oui, les chiens représentent des meilleurs modèles des maladies neuromusculaires pour les recherches précliniques. Il faut cependant être prudent concernant les chiens GRMD (modèle canin de la dystrophie musculaire de Duchenne) dont le phénotype est très variable d'un chien à l'autre. En ce sens, la présentation de la Professeur Zatz (Brésil) était très intéressante et équilibrée. Elle nous a montré un chien GRMD qui allait très bien sur le plan clinique alors que le marquage à la dystrophine était négatif. D'autre part, il serait intéressant de plus d'étudier davantage la biodistribution des produits thérapeutiques (morpholinos, 2’Ométhyl phosphorothioates, AAV, …) chez le chien afin de mieux comprendre la variabilité de transduction qu'on observe suivant les muscles. Toutes ces recherches qui peuvent paraître parfois trop compliquées à mettre en place sont l'assurance d'un risque minimum pour le futur patient à traiter.

 

Que pensez-vous de l'essai avec le PTC124 dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
D'après moi, le PTC124 a un très fort potentiel parce que justement il n'a pas d'effets secondaires indésirables et vu les doses utilisées chez l'homme, c'est un atout très important. Les résultats préliminaires de l'essai de phase II sont encourageants. Il faut bien se rendre compte que si le traitement améliore ne serait ce que de 10 ou 20% la situation des patients, c'est déjà beaucoup. Surtout que ces patients ne seront pas ciblés à présent par la méthode du saut d'exon. Maintenant, il faut effecteur un grand essai international pour s'assurer de l'efficacité du PTC124. L'essai devrait être lancé en décembre 2007. Le recrutement des centres est en cours.
Le PTC124 a aussi l'avantage d'être potentiellement utilisable dans d'autres maladies neuromusculaires comme les mérosinopathies ou les collagénopathies. Nous avons d'ailleurs lancé une collaboration avec PTC Therapeutics pour tester leur médicament sur d'autres pathologies.
Enfin, il est intéressant de noter que la réponse au PTC124 était variable d'un patient à l'autre et ce indépendamment du type de mutation. Ces données pourront nous faire découvrir de nouvelles choses sur le fonctionnement du complexe splicéosomal.

Pour conclure, pensez-vous que l'Institut de Myologie était bien représenté au 12ème congrès de la WMS?
Oui, c'était le cas mais ce n'est pas un but en soi. Le plus important est de développer de bonnes collaborations avec d'autres groupes français et internationaux. Ce sont les travaux en réseau qui feront avancer la recherche et donc la découverte de traitement pour les patients. D'autre part, un congrès comme celui de la WMS est un moyen de fidélisation des jeunes à la Myologie. Beaucoup de laboratoires travaillant sur des sujets très différents y sont représentés, ce qui veut dire un nombre de postes importants. La myologie devient une discipline attractive pour les jeunes et c'est très bien car c'est eux qui représentent l'avenir de la recherche et l'espoir pour les patients.