Comment votre rencontre avec Bruno Eymard s’est-elle créée ?
Bruno Eymard et moi sommes des élèves de Michel Fardeau et nous nous intéressions donc aux mêmes sujets, lui en tant que médecin clinicien, moi en tant que médecin chercheur. Bruno Eymard dirigeait la consultation de pathologie neuromusculaire de l’Institut et moi une équipe sur la jonction neuromusculaire au sein de l'unité Inserm, dans le même Institut. Un beau jour Bruno Eymard a frappé à ma porte. Il s’intéressait aux syndromes myasthéniques congénitaux (SMC), une pathologie très rare qui affecte la jonction neuromusculaire et provoque une faiblesse musculaire accentuée par l’effort. Il m’a demandé si je pouvais doser le récepteur de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire dans les biopsies musculaires des patients atteints… Ce fut le début de notre collaboration.

 

Comment avez-vous eu l’idée de créer un Réseau ?
Nous avions besoin de travailler en réseau pour pouvoir caractériser les SMC. Cette caractérisation est importante car elle permet d’orienter le traitement mais aussi de donner un conseil génétique. Or, ces syndromes ne sont pas tous caractérisables uniquement par la génétique. Il faut croiser les données cliniques, électromyographiques, morphologiques, biochimiques et génétiques. Et donc unir ces compétences. D'où la création en 2001 du réseau SMC avec ses deux composantes, clinique et de recherche. Au sein de chacune d'entre elles collaborent plusieurs équipes (voir ci-dessous). Les aides à la recherche de l’AFM et les financements du Programme hospitalier de recherche clinique de l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, du GIS Maladies rares et des Réseaux Inserm nous ont permis de structurer le réseau.

 

Comment se déroule la collaboration ?
A l’Institut,  un centre de référence en pathologie neuromusculaire, on se répartit les rôles comme ceci : Bruno Eymard et son équipe établissent le diagnostic clinique. Emmanuel Fournier réalise les analyses électromyographiques permettant de montrer qu'il existe une atteinte de la transmission neuromusculaire et de confirmer le diagnostic de SMC. Ensuite mon labo travaille sur les biopsies et Pascale Richard réalise en parallèle l’analyse génétique, l’un éclairant l’autre. Par exemple, si on découvre qu’il n’y a pas d’acétylcholinestérase à la jonction neuromusculaire, cela oriente les recherches vers une mutation dans le gène COLQ, qui code la queue collagénique de l’acétylcholinestérase. En ce qui concerne les autres équipes cliniques du Réseau, elles sont toutes à même de faire le diagnostic de SMC, certaines réalisent et analysent les biopsies musculaires mais peuvent nous en envoyer un fragment pour les études morphologiques de la jonction neuromusculaire. Pour la génétique, l'ensemble des études génétiques est réalisée sur le site de la Pitié-Salpêtrière par Pascale Richard.

 

Sur quoi ces recherches aboutissent-elles ?
Si l’on trouve une mutation déjà décrite et publiée, l’étude fonctionnelle existe déjà, les conséquences de cette mutation particulière sont déjà connues et on s’arrête là. Un traitement adapté peut-être proposé au patient. Mais si la mutation est nouvelle alors on va au bout. Quand la mutation se situe dans un gène connu, on peut faire exprimer le gène muté dans des cultures cellulaires ou chez la souris pour vérifier que la mutation trouvée est bien responsable de la maladie. Quand elle n'est pas située dans un gène connu, alors les expériences sont beaucoup plus complexes car il faut trouver de nouveaux gènes, des gènes candidats. C’est ainsi qu’on a découvert chez un patient la première mutation dans le gène MUSK, qui empêche l’agrégation normale des récepteurs de l’acétylcholine sous les terminaisons nerveuses. Peu à peu, nous nourrissons ainsi une base de données qui comprend, au bout de 5 ans, l’analyse de plus de 200 cas de SMC (voir tableau). Malheureusement, l’origine moléculaire n’a pu être identifiée que dans 28% des cas. Ce qui montre que nous avons encore beaucoup de choses à découvrir !

 

Aujourd’hui combien d’équipes participent à ce Réseau ?
Côté clinique, douze centres font désormais partie du Réseau SMC : Trousseau, Garches, Le Plessis-Robinson et La Salpêtrière pour la région parisienne, Lille, Lyon, Marseille, Montpellier, Nice, Strasbourg pour les grands centres de province, enfin Tunis et Tokyo ! Sept équipes de recherche sont impliquées :  une du CHU de la Pitié-Salpêtrière, une de l’Institut Pasteur, une de l’université Paris 5, deux à Gif-sur-Yvette, une à Lyon, Heidelberg et Vienne. Le réseau s’internationalise en effet ponctuellement pour des besoins précis. Ce qu’on peut dire c’est qu’à partir du moment où le Réseau s’est créé, toutes les équipes travaillant sur la jonction neuromusculaire ont apporté leur concours très rapidement. Le monde des SMC est petit mais uni…