Par ailleurs, vous venez de publier des travaux en collaboration avec l’équipe d’Yvan Torrente de l’université de Milan. Pourriez-vous nous expliquer en quoi ils consistent ?
Pour cette étude, nous avons prélevé dans le sang et le muscle de jeunes patients affectés par la myopathie de Duchenne des cellules souches, CD133+. Ces cellules ont ensuite été équipées du système U7 par transfert de gène avec un vecteur lentiviral capable de s’intégrer dans le génome des cellules souches et de pérenniser le gène-médicament. Ainsi modifiées, les cellules des patients ont été injectées -soit directement dans le muscle, soit par voir sanguine- dans des souris modèles de cette maladie et immunodéficiences pour ne pas rejeter les cellules humaines. Après quelques semaines, l’analyse des souris traitées montre l’expression d’une dystrophine tronquée efficace améliorant la morphologie et les performances des fibres ayant intégré des cellules souches équipées du système U7.

 

Cela signifie-t-il que les cellules souches CD133+ pourraient remplacer les vecteurs d’origine virale pour apporter le gène thérapeutique ?
Non, ces deux approches sont complémentaires. Chacune répond à un problème particulier posé par la nature progressive de la maladie. Les vecteurs viraux, type AAV, sont particulièrement efficaces pour transférer des gènes dans les fibres musculaires matures. Ils sont donc pertinents si l’on envisage de corriger d’un coup tous les muscles. Le malheur est que ces muscles se dégradent avec le temps, et qu’à un moment il n’est plus seulement question de remettre de la dystrophine sinon aussi de réparer ou de reconstruire du tissu musculaire. Le recours aux cellules souches est destiné à renforcer le potentiel de régénération musculaire lorsqu’il est défaillant. Ces cellules souches n’ont donc pas vocation à remplacer les vecteurs viraux, même si elles sont équipées du même système de réhabilitation de la dystrophine.

 

Qu’il soit “transporté” par des vecteurs ou des cellules, le potentiel du gène U7 modifié semble aujourd’hui démontré. Pourtant, il n’est toujours pas évalué chez l’Homme. A quoi est-ce dû ?
Il reste encore de nombreuses questions sans réponses. En effet, nous ne cherchons plus à démontrer ou nous convaincre que U7 permet de réhabiliter le produit du gène de la dystrophine chez de nombreux patients ; ça, nous le savons. Aujourd’hui, nous travaillons à la mise point de l’utilisation des vecteurs ou des cellules porteuses du système U7. L’enjeu n’est plus de faire des preuves de principe mais bien des preuves de faisabilité, c'est-à-dire dessiner les grandes lignes d’une approche réellement bénéfique pour les malades. En clair, plus qu’un médicament, c’est du traitement de la maladie qu’il s’agit.
Or, la principale difficulté tient au fait que pour être efficacement installé dans les fibres ou les cellules musculaires, le système U7 requiert des vecteurs de gène… et en quantité. Ces vecteurs sont des virus désarmés, atténués etc… bref de bon vaccins, et en l’absence d’immunosuppression, la première exposition au vecteur doit être la bonne. Les essais, même chez l’animal, sont souvent menés sur des muscles des membres. Pourtant, le plus important est de corriger ou de réparer les muscles du tronc, y compris le cœur. Notre effort se porte aujourd’hui sur la mise au point d’une procédure qui permette d’atteindre un maximum de territoires musculaires le même jour à défaut d’une seule injection. Il nous reste à déterminer comment faire.
Nous devons également préciser quelle dose injecter, s’il est possible de “museler” temporairement le système immunitaire, quels risques pour quels bénéfices, etc.
C’est pour répondre à ces questions que nous menons nos études sur le modèle canin dont la taille est de l’ordre de grandeur de celle d’un jeune enfant et dont la gravité des symptômes est similaire à celle des Hommes.

 

De fait, lorsque ces études “corps entier” chez les chiens seront terminées, le passage à l’Homme sera-t-il faisable ?
C’est justement l’objectif de nos travaux : documenter, prouver, évaluer un mode opératoire compatible avec la clinique humaine. Pour cela, nous travaillons avec, bien sûr des vétérinaires, mais aussi et surtout des médecins pour être sûr que les techniques que nous pourrions proposer sont compatibles avec les pratiques hospitalières.

 

Sera-t-il alors l’heure pour votre équipe de passer la main aux médecins ?
Le plus tôt sera le mieux, et nous travaillons à cela. Notre travail de chercheur consiste à imaginer des solutions, à les démontrer, les évaluer sur des modèles animaux. Ensuite, pour que ces pistes thérapeutiques deviennent des réalités pour les patients, il faut que les groupes hospitaliers transforment l’essai et que des professionnels du médicament s’emparent du produit et le rendent accessible au plus grand nombre.