Dr Y. Fromes
Les dystrophies musculaires sont responsables d’altérations majeures aussi bien au niveau des muscles squelettiques qu’au niveau du muscle cardiaque. Des modifications cardiaques peuvent être observées sur le plan électrocardiographique (anomalies de l’excitabilité ou de la conduction), comme sur le plan hémodynamique (insuffisance cardiaque). L’incidence d’une atteinte du muscle cardiaque est très élevée, ainsi le dépistage d’une atteinte cardiaque au cours d’une myopathie devrait donc faire systématiquement partie du bilan de la maladie. Un traitement symptomatique de la maladie cardiaque devrait ainsi pouvoir être mis en place le plus précocement possible. Malheureusement, à ce jour aucun traitement réellement curatif n’est encore disponible.

 

Nos efforts de recherche afin de définir une stratégie thérapeutique efficace ont d’abord porté sur la physiopathologie de l’atteinte cardiaque. Le hamster myopathe CHF147, déficient en delta-sarcoglycane, représente un modèle animal précieux, car développant une cardiomyopathie progressant rapidement vers l’insuffisance cardiaque. Au terme d’un certain degré d’extension de toute atteinte du muscle cardiaque s’installe un syndrome clinique, décrit sous le terme d’insuffisance cardiaque et évoluant de façon autonome et inéluctable vers son aggravation et la défaillance cardiaque terminale. Le syndrome d’insuffisance cardiaque peut se définir du point de vue hémodynamique comme l’incompétence du cœur à assurer un débit de perfusion couvrant les besoins de l’organisme.  À ce stade d’avancement de la maladie, on peut considérer que s’installe une deuxième pathologie indépendante de l’origine génétique initiale.
L’atteinte cardiaque présente certaines spécificités sur le plan cellulaire, en particulier l’absence de cellules satellites est à mettre en parallèle avec la faible capacité régénératrice du myocarde. Ainsi, la mort des cellules musculaires cardiaques aboutit à une cicatrice fibreuse non contractile, amputant d’autant la capacité contractile du myocarde. Un essai thérapeutique de transfert de myoblastes dans le cœur de hamsters CHF147, arrivés à un stade de cardiopathie dilatée sans décompensation de leur insuffisance cardiaque, a été réalisé en collaboration avec J. Pouly et J.T. Vilquin. Le bénéfice thérapeutique a été limité par la survie restreinte des cellules musculaires et surtout par le défaut d’intégration de ces cellules dans le tissu myocardique. D’autres voies thérapeutiques ont été évaluées en parallèle.

 

L’introduction du gène normal à un stade précoce de la maladie reste une voie de recherche importante afin de prévenir l’apparition des lésions musculaires cardiaques.  À un stade plus avancé, le seul traitement de la cause génétique originelle ne sera plus suffisant, et il faudra également prendre en charge l’insuffisance cardiaque. Un essai thérapeutique sur des hamsters CHF147 insuffisants cardiaques a été tenté afin d’induire une compensation hypertrophique visant à retarder la perte de cardiocytes et donc l’amincissement des parois des cavités ventriculaires et ainsi de retarder l’évolution vers une cardiopathie dilatée. Nous avons eu recours à l’administration systémique de faibles doses du facteur de croissance IGF-1. Ce traitement à visée musculaire cardiaque a permis de préserver en partie le myocarde en l’absence de correction du défaut génétique initial, avec en particulier un degré de fibrose moins élevé (figure 1).

 

 

Figure 1 : Par rapport aux hamsters syriens sains (A), les hamsters CHF147 (B) présentent un amincissement des parois cardiaques avec fibrose marquée. Le traitement par injection d’IGF-1 (C) permet de limiter l’apparition des lésions morphologiques.

De plus, nous avons pu mettre en évidence la conservation d’une large partie des capacités contractiles d’un muscle cardiaque. L’administration systémique d’un facteur de croissance par voie systémique peut provoquer des effets secondaires extra-cardiaques. Cela nous a amené à envisager un essai thérapeutique basé sur le transfert de gène intracardiaque d’IGF-1. Nos résultats ont pu montrer qu’il est possible d’obtenir des effets bénéfiques comparables par cette approche (figure 2).

 

 

Figure 2 : Le transfert du gène IGF-1 dans le muscle cardiaque permet d’induire des modifications fonctionnelles. Par rapport aux hamsters syriens sains (A), les hamsters CHF147 (B) présentent une hypocontractilité importante. Le traitement par injection d’un plasmide codant pour l’IGF-1(C) permet de préserver partiellement la capacité contractile.

Cela montre la faisabilité d’une approche thérapeutique par transfert de gène dans le cadre des cardiomyopathies et ouvre donc la possibilité de restreindre spécifiquement les effets d’IGF-1 au niveau du muscle cardiaque.